刘玲玲  闻卫兢  窦  侠  王宝玺  马东来  李恒进  漆  军  郑志忠 傅雯雯  顾  军  李  泉  林  麟  弓娟琴  李春阳  孙  青  朱学骏

 

    【摘要】目的  评价1%吡美莫司乳膏治疗特应性皮炎的安全性和有效性。方法  采用多中心、随机双盲、赋形剂平行对照的临床研究。特应性皮炎患者被随机分配至治疗组和安慰剂组，分别外用1%吡美莫司乳膏或赋形剂，每日2次，疗程4周，于治疗前（基线）及治疗后第1、2、4周各访视1次。主要疗效指标为研究者总体评估（IGA）评分，次要疗效指标包括湿疹面积与严重度指数（EASI）、瘙痒程度评分及受试者／护理者主观评分等。结果  7个中心共有336例儿童和成人轻、中度特应性皮炎患者纳人意向治疗分析（ITT）。治疗结束时，1%吡美莫司乳膏组总体评估的治疗成功率为31.55%，明显高于赋形剂组的18.45%(P=0.0046)。其他疗效指标在治疗后第1、2、4周1％吡美莫司乳膏组均明显优于赋形剂组（P＜0.05＝。1%吡美莫司乳膏组药物相关不良反应发生率为19.64%，赋形剂组为24.40%，主要表现为红斑/红斑加重、疼痛、瘙痒瘙痒加重、烧灼感和毛囊炎等。结论 1%吡美莫司乳膏对治疗儿童和成人轻、中度特应性皮炎疗效确切，安全性较好。

 

 

  Pimecrolimus cream 1％for the treatment of atopic dermatitis in Chinese children and adults：amulticenter, randomized, double-blind, parallel-group, vehicle-controlled trial   LIU Ling-ling,WEN Wei- jing, DOU Xia, WANG Bao- xi, MA Dong-lai,LI Heng fin, QI Jun, ZHENG Zhi- zhong, FU Wen一wen, GU Jun, LI Quan, LIN Lin, GONG Juan-qin, LI Chun yang, SUN Qing, ZHU Xue -jun. Depart-ment of Dermatology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China

 

    【Abstract】Objective To evaluate the safety and efficacy of 1% pimecrolimus cream in the treat-

  ment of Chinese pediatric and adult patients with mild to moderate atopic dermatitis（AD）.Methods

  This multicenter, randomized, double-blind, parallel group，vehicle-controlled trial was conducted at 7 re-search sites in China. Children and adults with mild to moderate atopic dermatitis were randomly assigned to treatment with 1％pimecrolimus cream or vehicle twice daily for 4 weeks．Efficacy evaluations were per-formed at baseline and at weeks 1，2，and 4．The primary efficacy parameter was the Investigator’s Global Assessment（IGA）score．Secondary parameters included Eczema Area and Severity Index（EASI）and severity of pruritus scores．Subjects were also asked to assess their disease control as uncontrolled, limited,good or complete．Results A total of 336 patients were included in the intent-to-treat analysis．At the end of study, 31 .55％（53 of 168）of the patients were treated successfully with pimecrolimus cream based on IGA scores, a significant improvement compared with patients treated with vehicle［18.45％（31 of 168）］（P＝0.0046）．Furthermore，pimecrolimus-treated patients experienced significantly greater improvement than vehicle-treated patients in all efficacy parameters at each postbaseline visit（P＜0.05.There was no significant difference in the incidence of adverse events between the two groups, with 19.64%（33／168）in the pimecrolimus-treated group and 24.40%（41／168）in the vehicle-treated group（P=0.3568）．The most common adverse events were mild-to-moderate local application site reactions,such as erythema,pain,pruri-tus,burning,and folliculitis.    Conclusion Pimecrolimus cream 1% is a safe and effective treatment alterna-tive for Chinese pediatric and adult patients with mild to moderate AD.

 

   1%吡美莫司乳膏（Pimecrolimus,商品名Elidel,爱宁达）是巨内酰胺子囊霉素衍生物，为一种全新的外用免疫调节剂，有报道治疗特应性皮炎、变应性接触性皮炎、刺激性手部皮炎、银屑病等安全有效。我们根据国家食品药品监督管理局批件（批准号2003L03849）要求，进行了多中心、随机双盲、赋形剂平行对照临床研究，以评价1%吡美莫司乳膏治疗中国儿童和成人轻、中度特应性皮炎的有效性和安全性。

一、例选择

病例分别来源于北京大学第一医院皮肤科等7个研究中心就诊的患者。入选标准符合Williams特应性皮炎诊断标准，按照研究者总体评估病情程度符合轻/中度，相应的评分为2或3；年龄2—65岁男性或女性；皮损累及至少5%的体表面积（以手掌法估计）；由受试者和/或监护人签署知情同意书。排除标准为妊娠或哺乳期妇女；合并其他可能干扰结果评估的皮肤病患者；试验前7天内曾外用治疗湿疹药物者；1个月内曾系统使用糖皮质激素或白三烯拮抗剂或免疫抑制剂或光疗者；有免疫抑制疾病（如恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史、HIV感染史等）者；有严重糖尿病、高血压及肝肾功能不全者；有试验药物中任何成分过敏史者等。

二、究方法

本研究为多中心、随机双盲、赋形剂平行对照临床研究。研究用药为1%吡美莫司乳膏，赋形剂作为对照。均由瑞士Novartis Pharma AG提供，遵循盲法和随机化原则进行包装、编号。用药方法：在受累部位外用2次/d，用药间隔约12h，疗程共4周。

1、效性评价：由研究者和受试者和/或护理者于治疗前、治疗后第1、2、4周对各项疗效观察指标进行评估。

主要疗效指标：是基于研究者总体评估（inbestigator’s global assessment,IGA）评分的治疗访视时由研究者针对患者全身和头/颈部特应性皮炎主要炎症体征进行评估：0清除，无特应性皮炎的炎症体征；1为几乎清楚，只有刚可察觉的红斑，和只有刚可察觉的丘疹/浸润或水肿；2为轻度皮损，轻度红斑，和轻度丘疹/浸润或水肿；3为中度皮损，中度红斑，和中度丘疹/浸润或水肿；4为重度皮损，重度红斑，和重度丘疹/浸润或水肿；5为非常严重的皮损，重度红斑，和重度丘疹/浸润或水肿伴渗出/结痂。患者基线IGA评分必须是2或3才能入选试验。治疗成功率定义为IGA评分降为0（清除）或1（几乎清除）的受试者百分比。

次要疗效指标包括：①湿疹面积与严重度指数（eczema area and severity index,EASI），参照Hanifin的方法，是全身4个部位的皮损严重程度评分和皮损受累面积积分及系数乘积的总和。每次随访研究者分别对头部、躯干、上肢和下肢每个部位的红斑，浸润／丘疹/水肿、抓痕/表皮剥蚀和苔鲜样变严重程度按无、轻、中、重分别计为0一3分，再结合皮损受累面积积分通过计算获得；②瘙痒程度评分：每次随访时，由受试者按0（无瘙痒/搔抓）一3（严重瘙痒／搔抓）的4级评分量表对访视前24 h瘙痒/搔抓程度进行评估。③受试者／护理者主观评分：由成人受试者／儿童主要护理者对访视前7天内的病情控制程度进行评估，按病情完全控制、病情控制较好、病情控制有限、病情未被控制，以0一3分记录。

    2.安全性评价：根据报告或观察到的不良事件和治疗前后血、尿常规和血生化（AST、ALT、肌酐、尿素）检查改变等评价。

    三、统计方法

本研究主要统计分析人群分为意向性治疗（ITT）人群、符合方案人群和安全性可评估人群。所有临床试验原始数据用Epi-info数据处理软件由专人录入，经核对无误后用SAS8.2统计软件包进行统计分析。所有的统计分析均采用双侧检验，差异有统计学意义的水平α＝0.05。主要疗效指标（IGA成功率）的组间比较采用了考虑中心效应的CMHχ²检验，次要疗效指标EASI、瘙痒评分变化的组间比较采用考虑基线和中心影响的协方差分析模型，受试者/护理者主观评分组间比较采用Pearsonχ²检验。

    一、受试者的分布和基线期特点

    7个研究中心随机入组儿童和成人轻、中度特应性皮炎患者共336例，1％吡美莫司组和赋形剂组各168例，均纳入ITT人群和安全性评估人群的分析。纳入符合方案人群分析计295例，其中1％吡美莫司组155例，赋形剂组140例。因不良事件、对疗效不满意、失访等原因退出／中止治疗34例，脱落率为10.12%，其中试验组8例占4.76%，对照组26例占15.48%，对照组脱落病例明显多于试验组，差异有统计学意义（P＝0.001）。其中因对疗效不满意脱落者试验组4例，对照组16例。

    本研究纳入ITT受试者中，1%吡美莫司组168例，男111例，女57例；平均年龄(21.05±13.94)岁，其中2一17岁84例，18一65岁84例。赋形剂组168例，男98例，女70例；平均年匆19.03±13.33 岁，其中2—17岁86例，18—65岁82例。

1%吡美莫司组和赋形剂组轻度特应性皮炎者各为65例（分别占38.69%），中度特应性皮炎者各为103例（分别占61.31%）。有头／颈部受累者两组分别占70.24％（118/168）和71.43％（120/168）。治疗前（基线期）两组受试者性别、年龄、身高、体质量、生命体征、病情严重程度及实验室化验指标等，差异均无统计学意义（P＞0.05），具备可比性。

    二、有效性分析

    1．研究者总体评估（IGA）的治疗成功率：在ITT人群中，1%吡美莫司组治疗后第1、2、4周IGA（全身）治疗成功率均明显高于赋形剂组，组间差异均有

统计学意义（P＜0.05＝。治疗结束时（第4周），1％吡美莫司组IGA（全身）治疗成功率为31.55%，明显高于赋形剂组的18.45%，组间差异有统计学意义（P=0.0046）。其符合方案人群分析结果与ITT人群基本一致。在ITT人群中，IGA（头／颈部）治疗成功率，1%吡美莫司乳膏组治疗后第1、2、4周均明显高于赋形剂组，组间差异均有统计学意义（P＜0.05，而且在各随访点均略高于IGA（全身）治疗成功率。见表1。

    2. EASI值、瘙痒程度评分：特应性皮炎受试者EASI值及瘙痒程度评分于1％吡美莫司治疗后第1、2、4周时较基线值均明显下降，且明显低于赋形剂

组，组间差异均有统计学意义（P＜0.05＝。见图1，2。

    3．受试者／护理者主观评分：治疗后第1、2、4周时，1%吡美莫司组患者／护理者主观总体评估结果亦显示明显优于赋形剂组，且组间差异均有统计学意义（P＜0.001）。

    三、安全性分析

    本项研究安全性分析表明，1％吡美莫司乳膏外用治疗轻、中度儿童和成人特应性皮炎4周，药物相关性不良反应发生率为19.64%(33/168)，赋形剂组为24.40%（41/168），两组间差异无统计学意义（P=0.3568）。在1%吡美莫司组中，主要表现为红斑/红斑加重8.93%，疼痛4.17%，瘙痒

或瘙痒加重4.17%，烧灼感3.57%，毛囊炎2.38%等局部反应，严重程度多为轻至中度。除有1例因皮肤局部刺激反应退出试验，多数未作特殊处理或停药即可自行缓解。在赋形剂组中则主要表现为红斑/红斑加重11.31%，瘙痒或瘙痒加重5.36%，疼痛2.38%，烧灼感2.38%及皮疹加重2.38%等，有5例（2例为皮疹加重，3例为局部皮肤刺激反应）退出试验，其中1例为严重不良事件，诊断为刺激性接触性皮炎，严重程度为重度，患者接受住院治疗，经对症处理、口服抗组胺药、外用糖皮质激素治疗24天病情缓解出院。两组受试者治疗前后实验室各项指标均无临床意义的显著异常变化。

吡美莫司作为一种外用免疫调节剂，其作用机制主要为在胞浆内可与免疫亲和蛋白（macrophilin-12）结合，抑制钙调神经磷酸酯酶活性，可在基因转录水平阻断淋巴细胞的细胞因子合成，尤其是下调Th1(IL-2、INFγ)和Th2（IL-4、IL-5、IL-10）的合成。此外，吡美莫司还可抑制肥大细胞释放细胞因子

    子和促炎症介质，但不影响角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞系，因而具有抗炎活性而无糖皮质激素副作用。国外Eichenfield等一项随机双盲、赋形剂对照临床研究结果表明，1%吡美莫司乳膏外用6周能够有效地治疗儿童和青少年轻、中度特应性皮炎，1%吡美莫司乳膏组IGA治疗成功率为34.8%，而赋形剂组为18.4%。尚能有效降低EASI值、瘙痒程度评分等。

本研究纳人的受试对象均为轻、中度特应性皮炎儿童及成人患者，7个中心、随机双盲、赋形剂平行对照临床试验结果显示，治疗结束时治疗成功率（基于IGA评为皮损清除或几乎清除患者百分比）为31.55%，与赋形剂组的18.45%相比，差异有统计学意义（P＜0.01＝。头颈部治疗成功率1％吡美莫司组为45.76%，赋形剂组为31.67% (P＜0.05 ，说明1%吡美莫司乳膏能有效地治疗轻、中度特应性皮炎，而且用于头颈部皮损治疗较全身其他部位似更有优势。此外，本研究结果亦显示其在缓解瘙痒症状和炎症主要体征均有明显疗效，且大部分治疗1周即出现疗效。与国外报告一致。

国外资料显示，1%吡美莫司乳膏外用不良反应主要是灼热、刺痛等局部反应，而无明显系统不良反应，亦不会引起皮肤萎缩。本项研究安全性分析结果表明，1%吡美莫司乳膏和赋形剂组药物相关性不良反应发生率分别为19.64%（33/168）和24.40%（41/168），两组比较差异无统计学意义（P>0.05），与国外报道基本一致。1%吡美莫司乳膏局部不良反应主要表现为红斑/红斑加重、烧灼、疼痛、瘙痒/瘙痒加重及毛囊炎，其中烧灼、疼痛发生率较国外报告结果为低，可能与种族不同有关。两组中均出现红斑/红斑加重、瘙痒/瘙痒加重报告及赋形剂组有5例中途退出，分析不除外与治疗初疾病尚未控制有关。此外，1％毗美莫司乳膏用药部位不受限制，可用于面颈及间擦部等皮肤薄嫩部位，显示具有良好的安全性和耐受性。

    总之，1％吡美莫司乳膏适用于治疗儿童及成人轻、中度特应性皮炎，具有良好的疗效和安全性，无使用部位限制。

编号	药品名称	通用名	产地	规格	单位	参考价
170332	爱宁达	吡美莫司乳膏	Novartis Pharma Produktions GmbH	1%：15g	支	198