大约19%的大肠癌(大肠癌CRC)患者确诊时已发生转移，这部分患者的5年生存率比较低，仅约10%。多年以来，氟脲嘧啶(5-Fu)一直是晚期大肠癌CRC化疗的主要药物，但是总生存获益并不多，加上亚叶酸钙(CF)也仅轻微地延长晚期大肠癌CRC的生存期。新的细胞毒药物如伊立替康(CPT一n)和奥沙利铂(L一OHP)，及靶向治疗药物如贝伐单抗(BEV)和西妥昔单抗(C25)较大地提高了晚期大肠癌CRC的治疗效果、中位生存期可从最好支持治疗(BSC)的6一8个月延长到联合化疗的20个月以上，再加上靶向药物则可达30个月以上。
1化疗的地位和作用
既往有2项荟萃分析结果肯定了5-FU/CF在延长晚期大肠癌CRC至进展时间(TTP)和生存期(OS)上的重要作用。2007年Golfinopoulos等系统回顾1967一207年间242项有关晚期大肠癌化疗的随机试验，对其中37项试验进行荟萃分析，包括47个死亡资料(13785例患者)和48个疾病进展资料(15158例患者)。与单用5-FU/CF相比，加上CPT一11+BEV降低晚期大肠癌CRC的死亡风险最为显著，风险率(HR)为0.60，加CPT一11+L一OHP为0.72，加L一OHP+BEV为0，72，单加BEV为0.78，单加L一OHP为0.87。对进展风险的降低，加上CPT一n+BEV降低更为明显，HR仅为0.41，加CPT一11+L一OHP为0.53，加LOHP+BEV为0.46，单加BEV为0.56，单加L一OHP为0.64，加CPY一11+C225为0.62，单加CPT一1为0.73。二、三线治疗的疗效与一线治疗相似。与单用5-F可CF预期存活1年相比，加CPT一11+BEv的绝对生存获益为8个月，加L一OHP+BEV或CPT一11+L一OHP为4.7个月，单加CPT一11或L一OHP为1一1.8个月。这一结果进一步证实，化疗可以显著降低晚期大肠癌CRC的死亡风险和进展风险，延长患者的05。
此外，化疗的作用还表现在可使部分不能手术的晚期大肠癌CRC患者的转移灶取得根治性切除，nelaunoit等[2]分析N9741试验中接受IrL、FOLFOX或IR0x方案化疗的795例患者，24例转移灶接受了治愈性手术，手术患者的TTp和05达18.4个月和42.4个月，其中以LOHP为主方案的作用最大。对于仅有可切除肝转移灶的患者，207年No记linger等报道EORTC40983试验的最新结果，364例患者随机接受术前6个周期FOLFOx4方案的新辅助化疗与单纯手术相比，在转移灶切除的患者，可显著提高无进展生存(PFS)，3年PFS达42.4%(HR=0.73)。
2.常用化疗方案
2.1氟尿嗜吮及其衍生物5-Fu一直是晚期大肠癌CRC化疗的主要药物，与CF联合可显著提高有效率(RR)，轻微延长05。目前常用由法国GERCOD协作组设计的LVSFUZ方案，与既往的MayoChnic方案相比，能显著提高RR和PFS，但未能延长05。卡培他滨(CA)P是目前最具活性的口服氟尿啥陡类药物，它具有比5-F口CF静推方案更高的RR，至少相等的PFS和05，且给药方便，安全性好。当前的研究主要在于确定LOHP/CPr一n加上CAP可否取得与之对应的5-Fu静脉方案相等的疗效。207年Porschen等[4〕报道474例晚期大肠癌CRC随机接受cAPox或FUFOX方案一线治疗，两个方案的PFs分别为7.1个月、8.0个月，进展HR为1.17，在预先定义的非劣性界限以内。207年Dfaz一Rubio等报道345例晚期大肠癌CRC患者随机接受xELox或FUOX方案一线治疗，两个方案的Trp分别为8.9个月和9.5个月，05分别为18.1个月和20.8个月，RR分别为37%和46%，均无显著差异。207年ASCO上Casidy报告了N016966试验的最新结果[.1，最初634例随机接受xELOx或FO甘Ox方案治疗患者的PFS分别为7.3个月和7.7个月(HR二0.96)，加上安慰剂或BEV转为2x2研究后又收集了140例患者，PF’S分别为8.0个月和8.5个月(HR二1.04)，均在非劣性界限以内。因此，XELOX方案一线治疗晚期大肠癌CRC的疗效不差于FoLFox方案。此外，Rothenberg等，1比较了xE切x方案和FoLFox4方案在C件一n失败的晚期大肠癌CRC中的疗效，627例患者随机接受xEL0x或FoLFOx4治疗，TTP分别为4.8个月和4.7个月，进展HR为0.97，在非劣性界限以内。所以，XELOX方案二线治疗的疗效也不差于FOLF0x4方案。有关XEURI方案与FOLFIRI方案的比较，207年ASCO上Fuchs报告了BICC一C试验的最新结果，450例晚期大肠癌CRC患者随机接受FO卜FIRI、IFL或XELIRI一线治疗，xELIRI方案的PFS明显低于FOLFIRI，仅为5.8个月，虽然RR和05无显著差别，但3一4度毒副作用发生率明显增高〔.]。
2.2奥沙利铂为主的方案
5-FU/CF方案加上L一OHP可明显提高RR和PFS，05也有延长，但没有统计学差异。在LVSFUZ方案的第1天加上L一OHP即为FO卜Fox方案，它是目前治疗晚期大肠癌CRC的标准方案之一。N9741试验是一项由多个协作组织联合开展的大型1期随机对照研究，共纳入1691例患者，对7个含5-Fu、L一OHP和CPT一n方案一线治疗晚期大肠癌CRC的效果进行了评价。2(X)7年ASCO上Sanof报告了N9741试验随访4.3年的最新结果，Fo甘OX、IROX和1几的5年生存率分别为9.2%、5.4%和3.8%，TFP为9.2个月、6.5个月和6.0个月，FOLFOX方案明显优于后两个方案叫。预后分析也证实FOLF0x方案治疗是1，甲和05最强的预后因素。此外，场等报道1508例随机接受IFL、r0LFOX4或IROX治疗的患者中有62例单用化疗达完全缓解(CR)，其中FOLFOx4方案的CR率明显高于IFL或IROX，另有32例经综合治疗达到CR。随访42.6个月，单用化疗达CR的患者即可取得与综合治疗达CR患者相似的05，分别为4.3个月、47.4个月(P=0.81)。
2.3伊立替康为主方案
CPT一11+5-FU/CF方案与单用5-F叮CF相比，可明显提高RR、PFS和05。207年FolPrecht报道了一项对4个大型ul期研究涉及2691例晚期大肠癌CRC患者荟萃分析的结果，与单用5-Fu相比，加上CPr一n的老年患者()70岁)和年轻患者(<70岁)RR和PFS均有显著增高厂川。年轻患者的05显著延长，老年患者的05有延长的趋势。在安全性上老年患者与年轻患者相似。目前应用较多的是FOLFIRI方案，207年Fuchs报告BICC一C试验的结果，430例晚期大肠癌CRC患者随机接受FOLFIRI、IFL或XElRI一线治疗，FOLFIRI方案的PFS、05和1年生存率分别为7.6个月、23.1个月和75%，明显优于IrL或xELIRI。
有关三药方案在晚期大肠癌CRC中的作用，2项大型1期研究的最终结论并不一致。20(场年souglako，等[’2〕报道253例初治晚期大肠癌CRC患者随机接受FoJOXIRI方案(CPT一lllsomg/mZdl，L一oHp65m岁mZdZ，CFZom岁mZ心、3，5-Fu40mg/mZ，60m岁mZciv22h，dZ、3，够w)或FOLFIRI方案治疗的结果，RR、TTp和05分别为43%、8.4个月、21.5个月和3.6%、6.9个月、19.5个月，均无显著性差异，而三药方案3一4度脱发、腹泻和神经毒性的发生率显著增加。207年Falcone等[”1报道24例晚期大肠癌CRC患者随机接受FOLFOxIRI方案(C叮一11165mg/m，dl，L一oHPssmg/m，dl，CFZom留mZdl，5-Fu320m扩mZCi科sh，dl，够w)或FOLFIRI方案一线治疗的结果则显示神经毒性和粒细胞减少的发生率虽然增加，但可以处理，在RR、PFS和05上却有显著差异，分别为60%、9.8个月、2.6个月和34%、6.9个月、16.7个月。转移灶RO切除率也有显著差异，为15%和6%，仅有肝转移者为36%和12%。因此，对于预后好的初治晚期大肠癌CRC患者，可以考虑采用后一种三药方案治疗。
3化疗策略的研究
3.1序贯还是联合
如上所述，5-Fu、L-OHp和CPT-11对晚期大肠癌CRC均有较好的疗效，但是，对于何为最佳的应用，即先用哪种药物后用哪种药物、序贯给药还是联合给药，仍然存在争议。关于序贯化疗和联合化疗的比较，207年肠ncet公布了2项大型1期研究的结果。一项为Kopman等[’4]报道的cAIRo试验，820例晚期大肠癌CRC患者随机接受一线CAP，二线CPT一n，三线CAP+L一OHP(序贯组)或一线CAP+CPT-11，二线CAp+L一OHp(联合组)治疗。两组的05分别为16，3个月和17.4个月(尸二0.33)，这表明与序贯治疗相比，联合治疗未能明显提高晚期大肠癌CRC的05，因此，序贯化疗也是一种正确的选择。另一项研究比较了序贯化疗和联合化疗治疗不能治愈的晚期大肠癌CRC的疗效(Focus试验)[”]。2135例患者随机进人A组:先5-Ft口CF后CPT一11;B组:5-F可CF后给予联合化疗;C组:开始即给予联合化疗。B、C组随机给予联合化疗方案5-Fu+CPr-11(B一ir组和C一ir组)或5-Fu+L一OHP(B一ox组和C一ox组)。结果A组的05为13.9个月，其他组均有延长，B一ir组、B一。组、C一ir组和C一ox组分别为15.0个月、15.2个月、16，7个月和巧.4个月，但只有Cir组显示出生存优势(P=0.01)。B组和C组比较的死亡HR为1.06，在非劣性界限以内。因此，先单药后联合化疗的疗效并不差于开始即给予联合化疗，对于不能治愈的晚期大肠癌CRC，这是一个可供选择的治疗方案。
3.2间歇性治疗
间歇性治疗是希望通过治疗一休息一再治疗这种方式来降低L一OHP或CPr一1的毒副作用，在不降低05的前提下提高患者的生活质量。基于这一构想，法国学者deGramont设计TopTIMOX系列试验。206年Tournigand等[’61报道了0叩MoXI试验的结果，620例初治晚期大肠癌CRC患者随机接受FOLFOX4化疗直至疾病进展或FOLFOX7化疗6个周期后LVSFUZ方案维持治疗12个周期，疾病进展时再用FOLFOX7。两组的RR、PFS和05分别为55.5%、9.0个月、19.3个月和59.2%、8.7个月、21.2个月，3一4度毒副作用和3度神经毒性发生率分别为54.4%、17.9%和48.7%、13.3%，均无显著性差异。207年ASCO上Maindrault一Goebel报告了OPTIMOXZ试验的最终结果，202例晚期大肠癌CRC患者随机接受FOLFox7化疗6个周期后LVSFUZ方案维持治疗，疾病进展时再用FOLF0x7或6个周期FOLFox7方案后完全停用化疗，肿瘤进展达基线水平时再用FOLF0x7[”〕。维持化疗与停止化疗的PFS分别为8.3个月和6.7个月(P二0.04)，05分别为24.6个月和18.9个月(P二0.05)，疾病控制持续时间分别为ro.8个月和9.0个月(P<0.32)。可以看出，无论是OPrIMOXI还是oPrIMoxZ试验，都没有取得预期的结果。deGramont在分析OPTIMOXI试验时表示，OPnMOX试验忽视了再用L一OHP对05的重要贡献，再用L一OHP是05的一个独立预后因素(HR二0.56)[’吕〕。至于roLFIRI的间歇性治疗，目前尚无大型1期研究的结果。
4靶向治疗的进展
4.1贝伐单抗贝伐单抗(BEv)是一个重组人源化IgGI单克隆抗体，可靶向作用于血管内皮生长因子(VEGF)，抑制肿瘤血管生成。207年ASCO上sobrero报告一项多中心开放性W期研究(AvIRI试验)的中期分析结果，209例患者来自全世界31个中心，BEV+FOLFIRI方案一线治疗晚期大肠癌CRC的RR为科%，估计6个月PFs达82%，高于既往Av咫107试验的结果，这表明BEV+FOLFIRI与BEV+IrL一样有效[’9]。Fuchs报道的BICC一C试验最新结果则显示，117例初治晚期大肠癌CRC随机接受FOLFIRI+BEV或IFL+BEV治疗，FOLFIRI+BEV的05和1年生存率均明显高于IFL+BEv，随访31个月中位05尚未达到，1年生存率高达87%阁。因此，目前推荐FOLFIRI加BEV作为晚期大肠癌CRC的一线方案。有关L一OHP为主方案加BEv一线治疗晚期大肠癌CRC的研究，206年Hochste:报告TREE试验的最终结果，360例患者随机接受FOLFOX、bFOL或XELOX加BEV或不加BEV治疗，加BEV可明显提高RR、TfP和05，加和不加BEV的05分别为18.2个月和24.4个月，其中FOLFOX和XELOX加BEV的05分别高达26个月和27个月〔侧。207年Asco上Salts报告了NO1696试验的最新结果，1401例随机接受FOLFOX4或XELOX+Bev或安慰剂治疗，FOLF0x4或xELOx加上BEV可显著延长初治晚期大肠癌CRC的PFS，加和不加BEV的PFS分别为9.4个月和8.0个月(HR二0.83，P二0.02)[，，]。因此，Fo甘ox或xELox加BEV同样推荐作为晚期大肠癌CRC的一线方案。有关BEv在晚期大肠癌CRC二线治疗中的应用，207年ciantoni。等[2〕报道EcocE320试验的结果，829例1几方案失败的晚期大肠癌CRC例患者随机给予FoLFOX4+BEV、FoLFo科或BEv治疗，FOLFOX4+BEV方案在RR、PFS和05上均优于单用FOLF0x4或BEv，RR、PFs和05分别为22.7%、7.3个月和12.9个月。
4.2西妥昔单抗
西妥昔单抗(C225)是第一个人鼠嵌合性IgGI单克隆抗体，可特异性阻滞表皮生长因子受体(EGFR)，从而抑制肿瘤生长、血管生成、肿瘤扩散和转移。207年saltz等[23了报道BoND一2试验的结果，83例CPr一1抗拒性晚期大肠癌CRC患者随机接受C225+BEV土CPT一11治疗，加和不加CPT一11的RR、TrP和05分别为37%、7.3个月、14.5个月和20%、4.9个月、11.4个月，这表明C225+BEV土CPT一11和c225士CPT一1方案一样有效。对于LOHP为主方案失败的晚期大肠癌CRC，207年ASCO上Eng报告EPIC试验的结果，1298例患者随机接受C225+CPr一n或单用C叮一n治疗t24〕。Prs分别为10.2个月和6.2个月(HR二0.69，尸<0.《x刃1)，RR分别为16.4%和4.2%(尸<0.《xx)1)，05无显著差异，这可能受到后续治疗的影响，因为46%单用cPr一1患者接受了C225治疗。此外，加上C225患者的临床症状评分和总体健康状况上均无明显恶化。对于曾接受过5-Fu、CPT一11和L一OHP治疗或化疗耐药的大肠癌CRC患者，207年Jonker等[25]报道572例免疫组化EGFR阳性的患者随机给予C225+BSC或BSC治疗。与单用BSC相比，加上C225可显著延长05(HR=0.77，尸二0.(X)5)和PFS(HR二0.68，P<0.(X)1)，加和不加C225的05分别为6.1个月和4.6个月。RR分别为8.0%和0，疾病稳定率分别为31.4%和10.9%，均有显著性差异。2度及以上皮疹与05延长显著相关(HR=0.3，尸<0.01)。因此，目前C225多应用于晚期大肠癌CRC的二、三线治疗。
有关C225在晚期大肠癌CRC一线治疗中的作用，2007年ASCO上VanCutsem报告CRYSTAL试验的结果，1217例患者随机接受C225+roLFIRl或FO甘IRI治疗，RR分别为46.9%和38.7%(P=0.05)，PFS分别为8.9个月和8个月(HR二0.85，p二0.036)[26]。此外，Bokemeyer报告一项n期随机对照研究，337例EGFR表达的不能手术的晚期大肠癌CRC患者随机给予FOLFOX4+C225或FOLFOX4治疗，RR分别为45.6%和35.7%，PS评分为0一1的患者为49%和36.8%，均有显著差异，3一4度毒副作用除皮疹外均无显著差异。
4.3帕妥尼单抗
帕妥尼单抗(ABX一EGF)是一个完全人源化的EGFRIgGZ单克隆抗体，对EGFR具有极强的亲和力。207年vancutsem等[281报道一项大型1期开放性研究，比较ABX一EGF十BSC与单用BSC治疗常规化疗耐药性晚期大肠癌CRC的疗效。463例患者随机人组，结果发现ABX一EGF可以显著延长PFS，分别为8周和7.3周(HR二0.54，尸<0.以一洲〕1)，客观RR也优于单用BSC，分别为10%和0。ABX一EGF治疗耐受性好，毒副作用主要为皮肤反应、低镁血症和腹泻。其后续研究评价了这项研究中单用BSC患者进展后接受ABX一EGF治疗的疗效[291。共176例交叉接受了ABx一Ecr治疗，RR、PFS和05分别为11.6%、9.4周和6.3个月。这一研究结果表明，单药ABX一EGF可用于常规化疗耐药的晚期大肠癌CR