急性早幼粒细胞性白血病(APL)常用化疗药物主要包括柔红霉素和(或)依达比星《idarubicin)，此外还包括其他蒽环类抗生素和阿糖胞苷等，全反式维A酸(ATRA)为第一个分子靶向治疗药物，与三氧化二砷、造血干细胞移植《SCT)等也是重要的治疗方案。
急性早幼粒细胞性白血病(APL)具有特征性的t(15;17)染色体易位和pML一RARα融合基因形成，APL的治疗主要基于两种途径一AML化疗和APL特异性的靶向治疗。常用化疗药物主要包括柔红霉素和(或)依达比星，此外还包括其他蕙环类抗生素和阿糖胞昔等。既往研究证实柔红霉素和(或)依达比星单一诱导治疗的完全缓解率(CR)可达55%一88%。全反式维A酸(ATRA)作为第一个分子靶向治疗药物，特异性作用于pML一RARa融合基因，诱导ApL细胞分化和凋亡，彻底改变了ApL的治疗策略及其预后。目前以八丁RA和蒽环类抗生素为基础化疗的诱导缓解率达到80%一90%以上，在此基础上采用ATRA为基础进行巩固和维持治疗，70%的患者可以获得长期无病生存。三氧化二砷(arsenictrioxide)由于其对ApL复发患者的疗效确切，已成为复发性A尸L患者的最佳药物，但以三氧化二砷为基础的一线治疗方案还在研究中。虽然造血干细胞移植(日SCT)是惟一可能治愈急性白血病的手段，但除极小部分患者巩固治疗结束后仍存在微小残留病灶以外，日SC丁已不作为APL常规一线治疗方案;但对于复发ApL患者获得第二次完全缓解后，HSCT仍可能具有重要的治疗价值。根据现有的多种治疗方案，如何进一步优化治疗策略，降低治疗风险，探索一条能够治愈APL而又使治疗相关死亡率最小化的治疗途径已成为APL领域临床研究的重点。
初发APL患者的诱导治疗
)目前的标准方案
早期研究发现，单用ATRA虽能获得较好的完全缓解率，但巩固治疗和维持治疗中联合应用化疗明显优于单用化疗或ATRA。20世纪90年代早期开展的数项大规模临床研究发现，初发A尸L患者化疗后接受ATRA治疗，其疗效明显好于单用化疗者。尽管完全缓解率和早期死亡率无显著差异，但是单用化疗组患者复发率显著高于接受化疗+ATRA治疗者。此外，还有研究发现，ATRA与化疗同时使用效果优于化疗和ATRA序贯治疗。基于上述研究，目前初发ApL患者诱导治疗的标准策略为:ATRA与化疗联合应用。
目前涉及ApL诱导治疗尚有争议的问题包括:选择何种蒽环类抗生素(柔红霉素或依达比星)以及是否需要联合其他化疗药物(如阿糖胞苷)。AML患者合用蕙环类抗生素和阿糖胞苷，在改善AML生存期方面，依达比星比柔红霉素具有优势，但差异不显著;目前尚无针对APL患者的柔红霉素与依达比星这两种蕙环类药物的直接的前瞻性对照研究。
)一线治疗中三氧化二砷的作用
中国率先在临床上开展了三氧化二砷治疗复发性ApL的疗效研究，随后报道西方人群中也获得良好效果(缓解率超过80%)，并且可获得一定比例的分子生物学缓解;部分初治患者疗效满意，如来自印度和伊朗的研究分别报道，72例和94例初发患者单用三氧化二砷的完全缓解率均为86%。近期试验提示，三氧化二砷的疗效与其降解户ML一RAR。融合蛋白、诱导细胞分化和凋亡有关，动物试验证实，三氧化二砷与ATRA序贯或同时应用有协同效应。基于此，沈志祥等将61例初发A尸L患者随机分组，分别应用ATRA、三氧化二砷单药和AT尺A+三氧化二砷联合治疗，结果三组完全缓解率均达到90%以上，与单独用药组比较ATRA+三氧化二砷治疗组获得CR所需时间明显缩短，分子生物学水平疾病肿瘤负荷降低显著，近期随访生存率优于单独用药组。最近该工作组报道56例经ATRA+三氧化二砷初治缓解的ApL患者4年无病生存达到90%以上，显示了三氧化二砷加入一线治疗后的疗效。最近另一组临床研究中，44例ApL患者联合使用ATRA和三氧化二砷治疗，高危患者还加用吉妥珠单抗奥哇米星(gemtuzuma匕。2ogamicin)治疗，结果完全缓解率为89%。
尽管这些结果令人鼓舞，但对于初发ApL患者目前推荐诱导治疗标准方案依然是ATRA联合化疗。由于目前尚缺乏标准诱导治疗与含三氧化二砷的一线治疗方案的随机临床研究，所以三氧化二砷仅推荐用于对化疗禁忌者或限于相关的临床研究。
除特异的抗白血病治疗以外，对于初治APL患者，支持治疗同样至关重要，尤其是具有特征性出凝血机制异常的A尸L患者，临床易并发致死性出血而早期死亡，这也是ApL诱导治疗失败的重要因素之一。因此临床上一经形态学检查诊断证实为A尸L，应立即视为急诊处理，在获得细胞遗传学和分子生物学诊断依据前即可进行ATRA治疗，以期尽快改善出凝血机制异常可能带来的不良影响，同时应积极检测患者出凝血状况，并迅速和及时地提供支持治疗:凝血障碍患者应尽量输注新鲜冰冻血浆和(或)纤维蛋白原(Fg)，使其「9水平维持在1.59几以上，或输注血小板，使血小板计数保持在30一50x109/L以上，直至临床和实验室凝血障碍指标恢复正常。年长者、高白细胞者、临床或实验室检查有明显凝血障碍者应加强检测，更积极地进行支持治疗;使用肝素、氨甲环酸或其他抗凝血剂/抗纤溶剂是否能有效降低患者出血风险尚不确定。
在诱导缓解治疗中，应注意“维A酸综合征”或“ApL分化综合征”的发生。事实上，接受ATRA和(或)三氧化二砷治疗的APL患者都可能出现以上两种不良反应，临床早期症状或综合征一旦发生，需静脉注射地塞米松(，omg，一日2次)。除出现明显维A酸综合征表现且应用地塞米松治疗无效，ATRA或三氧化二砷治疗一般都应维持。目前尚无证据显示，预防性使用糖皮质激素可显著减少维A酸综合征发病率及其相关死亡率。)}诱导治疗中的支持措施)诱导治疗的预后因素及治疗后疗效评估
对于APL的诱导缓解治疗，目前无确定相关预后影响因素，相关因素包括t(l5;，7)之外的染色体异常、C056阳性表达以及pMURARa短型异构体等，但无需据此调整“ATRA+蕙环类抗生素为基础的化疗”治疗方案。由于诱导分化和(或)凋亡治疗引起的骨髓细胞形态学特征改变常发生在治疗后数周，因此不宜过早进行疗效评估，并以此改变治疗方案。对于经细胞遗传学和(或)分子生物学证实的ApL患者，ATRA和(或)三氧化二砷治疗应持续至骨髓达到完全缓解，一般在28一60天。此外，已经有研究提示患者获得形态学缓解时，分子生物学和细胞遗传学水平的疗效评估对预测A尸L长期生存无任何临床意义，因此应避免据此调整或改变治疗方案。分子生物学和细胞遗传学上疗效评估应在巩固治疗结束后进行。
缓解后治疗
)巩固治疗
临床研究提示，APL患者诱导治疗缓解后接受至少两个疗程以上蒽环类为主的化疗，分子生物学缓解率可以达到90%-99%，是目前公认的标准巩固治疗方案。而在巩固治疗中是否必须加用ATRA，尚未获得随机临床研究证实。GIMEMA和pETHEMA两个研究组资料回顾性分析显示，标准剂量ATRA(成人一日45mg/m“，儿童一日25mg/m“)与化疗联合使用15天，疗效显著提高，提示联合用药具有协同作用。阿糖胞苷的应用目前尚存在争议。在ATRA应用前，尚无任何一项临床研究提示蒽环类+阿糖胞苷优于单独蒽环类治疗方案。pET日EMALPA99研究，针对年龄<65岁、伴有白细胞计数<10父10即L的息者、研究显示，接受依达比星为主的单一化疗的患者，其累计复发率显著降低。而近来欧洲APL工作组的随机临床研究表明，以柔红霉素为主的治疗方案中若不加用阿糖胞苷，疾病复发危险性可能增加。值得注意的是，这两项研究在蒽环类药物的选择和剂量上存在差异，因此可能的解释是联合阿糖胞苷的作用可能受到不同蒽环类药物(依达比星、米托蒽醌和柔红霉素)影响。因此，也有部分学者倾向于将阿糖胞苷用于高危ApL患者。随着ATRA和三氧化二砷的广泛应用，HSCT在APL一线治疗中的作用已发生根本性的改变。APL通过早期的ATRA化疗能获得较高的治愈率，已经成为预后良好的AML亚型，亦无须采用HSCT治疗，尤其是巩固治疗结束后获得分子生物学缓解的A户L患者。对于小部分微小残留病灶持续存在的患者，通过ATRA以及三氧化二砷治疗和(或)吉妥珠单抗奥哇米星等新型药物治疗，多数也能获得分子生物学缓解，仅极少部分患者PCR检测持续阳性，该部分患者极易复发，HSCT作为抢救性治疗可能有一定的临床价值。
APL的巩固治疗仍存在一定的争议，总体上以化疗为基础，可加用ATRA和(或)三氧化二砷，今后的发展趋势是根据ApL的预后因素制定相应的治疗策略和调整治疗强度，但目前仍需开展相关的大规模临床研究验证。
维持治疗
已经有随机对照的临床研究提示，APL的维持治疗中间歇性或持续使用ATRA可减少复发，并改善患者的长期生存，如欧洲A户L工作组对93例APL患者的研究表明，联合应用ATRA、甲氨蝶吟和6一疏基嘿吟(6一MP)可以降低复发率，特别是外周血白细胞明显升高者。特殊病例治疗
>年长患者
年龄在60岁以上的患者，较易产生治疗相关毒性，因此常规治疗中常需减少药物剂量。一般认为，对于ApL患者，标准ATRA联合化疗方案只需稍作调整即能达到满意疗效。pE丁HEMAI高床研究表明，ATRA和蒽环类抗生素进行化疗诱导和巩固治疗，具有极好的耐受性和顺应性，除小部分大于70岁患者需稍稍减少柔红霉素的剂量，一般年长患者可按照年轻患者的治疗策略、剂量和强度使用，且治疗效果与年轻者相当。对于老年、无法耐受化疗的ApL患者，ATRA和(或)三氧化二砷单药或联合治疗是合理的选择，可替代标准的ATRA联合化疗方案。
)儿童患者
目前已有临床研究报道，以ATRA联合蒽环类为基础的化疗方案治疗ApL儿童患者的疗效，与成人疗效相似。儿童患者在使用ATRA治疗过程中，常会发生脑假瘤，为降低其发生率，一些学者尝试适当减低ATRA的剂量(例如将45mg/m2降至25mg/m2)，结果脑假瘤、头痛等并发症发生率明显降低，因此用于初治ApL)L童患者诱导缓解的ATRA推荐剂量可能低于常规治疗剂量。
出现脑假瘤时可采取ATRA减量或必要时停用，予以地塞米松、渗透性利尿剂和止痛剂等措施。
>治疗相关性APL
近年来治疗相关的AP以AtpL)患者数量逐年增加，大规模多中心研究证实，原发性肿瘤患者接受拓扑异构酶的靶向药物(蒽环类抗生素、米托蒽醌或依托泊试)治疗，通常可在较短时间(<3年)内出现tApL。目前最常见的是乳腺癌(57%)，其次为淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤明显多于霍奇金病)，而其他类型的肿瘤则很少发生。按照目前的治疗水平，ApL患者的预后与原发的A尸L患者相比没有显著差异。

)累及中枢神经系统的处理
ApL患者中枢神经系统(CN)S受累并不多见。欧洲ApL和pET日EMA研究组的大样本联合研究报道，患者接受以ATRA为基础的治疗，3年后第一次累及CNS的发生率大约为，%，单因素分析发现，CNS受累与初发时外周血高白细胞计数、匕cr3尸ML一RAR异构体和年龄低于45岁有关，多因素分析确定，仅发病时外周血高白细胞计数与之相关，维A酸综合征与CNS受累发生率的增加无关。有学者提出CNS受累的风险增加与ATRA的使用、未用大剂量阿糖胞苷有关，但目前尚无确定临床证据。另一种解释为CNS受累发生率的增高可能与应用ATRA治疗后患者生存时间大大延长有关。对于预防CNS受累目前尚无统一的方案，多数学者认为尽量使患者白细胞数低于10x109/L可能降低CNS受累的风险。
复发患者的挽救性治疗
对于接受ATRA治疗后复发的ApL患者，三氧化二砷是治疗的首选，但尚不能确定三氧化二砷诱导缓解后最佳的巩固治疗方案，可供选择的方案包括重复多次使用三氧化二砷、联合标准的化疗以及HSC下。而其他挽救性治疗包括ATRA和化疗再诱导治疗。一般认为再次缓解患者需进一步化疗巩固(尤其是高剂量阿糖胞苷)或者采用HSCT，至于何种移植方式则取决于复发患者缓解后化疗巩固治疗的pCR监测结果，未检测到微小残留病灶达到第二次分子生物学缓解者，可选择自体HSC丁;未能达到第二次分子生物学缓解者应选择异体HSC下。此外，抗C033的单克隆抗体偶联凯利霉素(吉妥珠单抗奥哇米星)在病情进展病例中单独使用，可以诱导很高的分子水平反应率。尽管如此，这种药物在ApL复发患者体内精确的杀白细胞作用尚不十分稳定。
结语
综上所述，复发APL患者的治疗需结合患者个体因素如年龄、初始治疗方案、第一次缓解持续时间、是否有HLA相合的供者、复发后治疗疗效以及分子生物学反应等，在以上各种可供选择的治疗方案中选择制定出相应的治疗策略。