肝细胞癌(HC)C在全球癌症死亡人口中列第三大死因。肝癌病人一般自诊断之日起中位生存时间<12个月。对于不适合手术切除(包括肝脏移植)的晚期肝癌，治疗有冷冻疗法，微波消融，乙醇注射，乙酸注射，射频消融，经导管肝动脉化疗、栓塞、栓塞十化疗，经肝动脉短距放射治疗(碘化油’311。:90Y微球)，体外放疗，基因治疗，系统化疗;激素治疗以及免疫治疗。肝动脉栓塞化疗被证明有效，荟萃分析表明它在生存率方面优于不治疗(OR=0.53，95%Cl:0.32一0.59)，但并非所有病人都适合。对于晚期病例来说，系统治疗尤其是化疗依然值得深人探究。
化疗肝癌中多药耐药基因(mdrl)高表达，因此P-糖蛋白(P-gP)水平很高，与本病对化疗反应不佳相关。而且，多数病人合并基础慢性肝病，肝功异常，增加了标准剂量化疗药的肝毒性。

1.1单药化疗已有的Ⅱ、Ⅲ期临床实验中，大多化疗药物单药有效率(reoponserate，RR)不足20%，在1期实验中没有一种肯定地提高生存率。包括阿霉素(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，米托恩醌(mitoxantrone)，氟尿嘧啶(5一fluorouracil，5-FU)，卡培他滨(capecitabine)，紫杉醇(paclitaxel)，依立替康(irinotecan)，拓扑替康(topotecan)，依托泊昔(etoposide)，克拉屈滨(cladribin。)，吉西他滨(gemcitabine)，顺铂(cisplatin)，雷替曲塞(raltitrexed)和诺拉曲塞(nolatrexed)。

1.2联合化疗许多方案采用了蒽环类药物十5-Fu，再加上第三种药物(CCNU，vM一26，丝裂霉素C)的方式。PIAF方案(柔红霉素巧一Fu/Jl匝铂/IFN一。)与许多单药方案相比，病人中位生存期更长(7-10个月)。但其有效率(RR)并不高于葱环单药，而且这些更强的方案可能存在选择偏倚，而且多药联合的方案也提高了药物的毒副作用。

1.3克服耐药MDR基因所编码的P-糖蛋白(P-gp)高表达造成了肝癌细胞的多药耐药现象。它通过ATP依赖途径将多种化疗药物泵出胞外。克服它的策略有三:①对现有药物化学修饰;②同时给予具有P-gp抑制剂效应的化疗增敏剂;③使用药物载体，如微球体(microsphere)，脂质体(liposome)，还有纳米颗粒(nanoparticle)。有作者采用阿霉素和柔红霉素的聚乙二醇化脂质体(pe即latedliposomal)制剂，在n期临床实验中未能提高有效率。体外实验中证实装载阿霉素的聚烷基氰丙烯酸酷可以克服MDR现象，而且在过表达mdrl与mdr3基因(与人体中的MDR基因相对应)的转基因鼠肝细胞癌中，与单用阿霉素(4.6%士3.3%;n=13;P=0.01)相比，装载阿霉素的聚异已烷基氰丙烯。酸酷纳米颗粒(pIHCA一Dox)(9.0%士5.0%;n=15;P=0.01)的抗肿瘤效力显著提高。但对于人体的疗效以及副作用还有待临床实验证实。

2.激素治疗

2.l生长抑素拟似物生长抑素对于肿瘤生长有直接与间接作用，它诱导凋亡，下调表皮生长因子(EGF)结合位点，抑制胰岛素样生长因子(IGF一1)产生，抑制血管形成，导致肿瘤缺氧。约40%肝癌细胞表达生长抑素受体。n/1期临床试验表明，与无治疗的对照组相比，生长抑素治疗组病人中位生存期延长，生活质量改善。但也有其他报道认为治疗组中位生存期并未延长，体能状况也没有改善叫。

2.2他莫昔芬(tamoxifen)肝脏内有雌激素受体(ER)，可以响应循环性激素来调节蛋白合成，一部分肝癌细胞也表达雌激素受体。对至今所有相关的临床随机试验的荟萃分析表明在晚期肝癌与手术切除后的肝癌患者中，与其他对照方案相比，他莫希芬并不能提高治疗有效率以及延长病人生存时间。

3.免疫治疗
干扰素通过多种机制发挥治疗作用，包括直接抗病毒，免疫调节，以及直接或间接抑制肿瘤增殖。IFN-a广泛用于治疗慢性HBV和HCV感染。在早期的1期临床试验中，IFN-α、-β和γ对于肝癌都未显示出有益作用。但有一项1期实验在75例病人中对比IFN-a与阿霉素化疗，IFN一a治疗有效率更高，系统毒性更轻。随后的一项1期临床实验在71名肝癌患者中对比IFN-a与无治疗组，结果报告IFN-a治疗组生存期成倍延长，(7.5-14.5周)，且治疗有效率(RR)达到31%，与对照组有显著差异。然而稍后的一项类似的随机实验中却未能显示这样的效果。在合用干扰素与化疗方面，多数实验采用葱环类药物，结果与单用化疗相比，未能延长生存期，提高有效率(RR)或是减轻症状。与氟尿嘧啶和铂类药物合用的结果也是如此。

4.其他治疗

4.1反应停
肿瘤的血管生成是常考虑的治疗靶点。者采用反应停+IFN-2a治疗晚期肝癌患者患者中治疗有效率5%，疾病控制率18%，有研究，38名中位生存时间5.5个月。显示晚期肝癌病人并不能很好地耐受反应停，疾病控制效果也很有限。

4.2三氧化二砷

三氧化二砷成功用于早幼粒白血病的治疗。对于肝癌等实体瘤的治疗也在研究之中，肝癌细胞系的体外研究提示其机制为诱导肿瘤细胞凋亡。而凋亡的机制可能为耽冬肤酶(。asPase)的激活。在不适宜手术切除的病人中，静脉使用三氧化二砷可以明显改善病人的生活质量，但毒副作用却很轻微。通过肝动脉持续输注亚砷酸局部治疗可使肿瘤有不同程度的缩小，血清AFP水平降低。中国医科院肿瘤医院200年8月到2002年1月全国多中心协作，对亚砷酸注射液治疗原发性肝癌1期临床研究。据该院报告，协作组共对11例原发性中晚期肝癌进行了亚砷酸治疗，治疗后大多数患者的主要症状明显改善，完全缓解率18.7%，获益率76.5%，特别是疼痛缓解率高达73.6%。

4.3康莱特
康莱特注射液是从中药薏苡仁中提取的活性物质。王成红等报道经肝动脉栓塞化疗十康莱特静脉注射治疗原发性肝癌患者20天，有效率16.7%(n二20)，对照组为0(n二20)。胡水华等以静脉注射康莱特治疗晚期肝癌30例，有效率达到37.5%。

4.4榄香烯

有作者分析榄香烯对肝癌细胞株SMMC一7712生长的影响。结果显示榄香烯能诱导肝癌细胞凋亡，其作用机制可能与癌基因hcl一2、C一myc表达减少、p53表达增加有关。有作者用榄香烯乳注射介人治疗原发性肝癌，其近期疗效与阿霉素对照组比较有显著性差异，榄香烯乳实验组治疗前后症状体征变化亦有显著性差异，而阿霉素对照组治疗前后症状体征变化无差异，Kamofsky评分榄香烯乳组治疗后有所提高，对照组无差异，两组治疗前Kamofsky评分无差异，治疗后两组Kamofsky评分有显著差异，榄香烯乳组明显优于对照组。

5靶向治疗，基因治疗的研究前景

5.IEGFR一酪氨酸激酶抑制剂
表皮生长因子受体(EGFR)为肿瘤治疗的重要靶点。用erlotinib(tarceva)(一种EGFR一酪氨酸激酶抑制剂)处理人肝癌细胞(Huh一7和HepGZ细胞系)。结果表明erlotinib可以通过时间与剂量依赖的方式抑制肝癌细胞的生长。并诱导凋亡以及造成细胞周期停滞于GI/s检查点。联合使用edotinth以及阿霉素、多烯紫杉醇或SN一38会造成加合甚至协同的抗增殖效果。

5.2PI3激酶抑制剂
Bd一2家族的抗凋亡蛋白成员，包括髓细胞白血病一1蛋白(Md-1)，可以在线粒体水平上调节固有凋亡，常在人类肿瘤细胞中过表达并与疾病的分级以及预后相关。在肝细胞癌组织中，Md-1蛋白的表达显著增强。Md-1在肝癌细胞中特异性的表达上调会抑制化疗药物诱导的凋亡。Md-1的基础表达水平取决于一种磷脂酸肌醇-3激酶(PI3K)/Akt信号传导途径;使用特定的PI3激酶抑制剂处理肝癌细胞系可以导致Md-1表达降低，恢复对化疗诱导凋亡的敏感性。

5.3选择性COX-2抑制剂
有研究发现COX-2与肝癌的发生相关。选择性COx一2抑制剂可以在体外实验以及肝癌动物模型中抑制肝细胞癌的生长。而且有证据显示由COX-2一衍生的前列腺素信号传导与其他肝癌发生相关的生长调节途径，比如EGrR，Met，iNos，VEGF和n-3PUFA等存在相互作用，今后的研究可以针对这些靶点行靶向治疗并与常规的化疗与放疗结合。

5.4曲格列酮
过氧化物酶体增殖物激活受体丫(PPARagmma)涉及肿瘤细胞的分化与生长抑制。在手术切除的肝癌细胞中PPARgamma的表达要低于正常肝组织。曲格列酮(troslitazone)可诱导PPARgamma的表达，令肝癌细胞的增殖减低并诱导凋亡。还可抑制cox一2的表达并诱导p27的表达。对肝癌细胞系Huh7带瘤裸鼠给予曲格列酮可显著抑制肿瘤生长并导致肿瘤消退。

5.SHDACi抑制剂丙戊酸
组蛋白脱乙酞基酶(HDACi)抑制剂可诱导肿瘤细胞的再分化因此重建它们对凋亡刺激的敏感性。有研究者检测了HDACi抑制剂丙戊酸(VA)在肝癌细胞中对肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)和CD95-介导的凋亡的影响以及对化疗药物的增敏作用。使用VA处理HePGZ细胞可以提高其对CD95一诱导凋亡以及表柔比星化疗的敏感度
5.6白黎芦醇
缺氧诱导因子-1α(HIF-lα)在多种人类肿瘤细胞及其转移灶中过表达，并与更具侵袭性的肿瘤表型相关。有研究表明在肝癌细胞中，白黎芦醇(resveratrol)可以显著抑制基础以及缺氧诱导的HIF-lalpha蛋白的积聚。使用白黎芦醇对肝癌细胞系进行预处理，可以明显降低缺氧诱发的vEGF启动子活性，以及vEGF的转录和表达。同时还观察到白黎芦醇可以抑制缺氧激发的癌细胞的侵袭。

5.7RNAi(RNA干扰)以及反义核酸
RNAi(RNA干扰)以及反义核酸仁包括反义核糖核酸(antisenceRNA)、核糖酶(ribozyme)和反义寡核苷酸(antisenseoligodeoxynucleotides，AoNS)三类」技术是当前最常用的静默基因表达的方法。已在体内和体外试验中证实可以诱导肝癌细胞凋亡并恢复其对细胞毒化疗药物敏感性的有EGFR反义寡核昔酸;HCvNS3蛋白酶反义寡核昔酸;p连接素(heta一catenin)反义寡核昔酸;凋亡抑制因子(Survivin)反义核昔酸;Mcl一1反义核昔酸;血管内皮生长因子(VEGF)反义核昔酸;人端粒酶反转录酶(hTERT)反义核昔酸;蛋白激酶C一。(pKC一alpha)反义核苷酸[27〕等。

5.8基因导向的酶前体药物治疗(GDEPT)
腺病毒为基因治疗的有效载体，且具备固有嗜肝性。溶瘤腺病毒可使病人临床获益，特别是与传统化疗药物组合使用时，且人体耐受性好。这些溶瘤腺病毒的表达可仅限于端粒酶阳性的肿瘤细胞。以腺病毒为载体，将一种外源性酶选择性地在肿瘤细胞中表达，然后给予一种无毒的前体药物，由局限于肿瘤细胞的外源性酶将之在肿瘤细胞内激活为一种有效的细胞毒药物。该方法被称为基因导向的酶前体药物治疗(GDEPT)。有研究者采用溶瘤腺病毒将前体药物激活酶梭肤酶GZ(cPG2)导人肿瘤。在两种肝细胞癌异体移植瘤体(HeP3B和HePGZ)中，该种腺病毒大量复制并产生高水平的Cp，但却未见于其他组织。与单用溶瘤病毒相比，GDEPr可强化治疗，导致肝癌动物模型中肿瘤缓解。

5.9人端粒酶反转录酶依赖性腺病毒(hTERT-Ad)
由于肝癌细胞异种移植物具有正常肝组织不具备的高端粒酶活性，人端粒酶反转录酶依赖性的腺病毒(11TERT一Ad)会局限于肿瘤组织表达。在肝癌细胞异种移植物的动物模型为对象的实验中，无论是肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)或是化疗或是二者联合都不能造成显著的肝癌细胞的破坏。低滴度的hTERT一Ad也无法有效破坏肝癌细胞。但是，hTERT一Ad治疗却可以克服肝癌细胞对于TRAIL和化疗的耐受性，导致凋亡肝癌细胞比例大大增加。这种协同作用是因为hTERT一Ad导致肝癌细胞中Md一1表达大幅下调，从而恢复了癌细胞对于TRAIL一和化疗诱导凋亡的敏感性。

5.10 溶瘤腺病毒与基因靶向静默治疗结合
Polo-样激酶1(plkl)是对多种有丝分裂过程都至关重要的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。有研究者通过构建新的溶瘤腺病毒Ml，用反义plklcDNA片段取代野生型病毒基因组中编码6.7K和gP19K蛋白的E3区域。该腺病毒选择性地在肝癌细胞中复制，表达反义plklcDNA，静默肿瘤相关的plkl蛋白。在体外和体内实验中Ml都显示出强大的抗肿瘤效力。在已对顺铂耐药并有播散转移的肝癌模型小鼠中联用Ml和顺铂可在80%的小鼠中实现完全缓解舒。还有研究者构建溶瘤腺病毒MZ，以检查点激酶1(Chkl)(一种重要的DNA破坏检查点调节蛋白的反义CDNA)取代野生型病毒的E36.7K和gplgK基因，在肿瘤细胞中静默Chkl。

6结论
在晚期肝癌治疗方面，目前尚缺乏大规模的设计严谨的临床试验指导治疗。大多数随机对照试验纳人的病人不足10名。而对于病人数目少于10的试验来说，仅当试验性的治疗可以将中位生存期延长近乎一倍时，才可以得到有显著差异的结果。如果临床试验不能证实治疗在延长生存期方面的效力，就必须纳入其他衡量病人是否获益的指标。在胰腺癌患者治疗中，有作者采用工具评估“临床获益反应”，应可在肝癌治疗中借鉴。目前仅有极少数肝癌的临床试验纳人了对生活质量的评估，而且如何保证这些评估的客观性以避免产生虚假的获益结果同样需要仔细斟酌。临床试验结果的解释方面还存在另一个问题，即不同试验受试者人群的异质性。许多试验排除有不良预后因素的病人(巨块肿瘤，门静脉血栓，或是肝硬化)。这样就无法对不同试验的RR以及存活时间进行比较，也很难把试验结果外推到一个普遍的病人人群。再有，东南亚的病人与欧美病人相比，病因(HBV对比HCV)以及药物代谢方面的基因多态性不同。所以，目前对于晚期肝癌来说，没有一种系统治疗是标准的，必须结合具体情况进行个体化的治疗。而且，建议成立大范围的合作组，在世界肝癌高发区纳人更多病例，单中心的n期试验的有意义结果必需在多中心得到验证，依然有意义的结果需要有安慰剂对照的足够有力的多中心1期临床试验进行验证。