肝癌中多药耐药基因(mdrl)高表达，因此P-糖蛋白(P-gP)水平很高，与本病对化疗反应不佳相关。而且，多数病人合并基础慢性肝病，肝功异常，增加了标准剂量化疗药的肝毒性。
1.1单药化疗
已有的I、III期临床实验中，大多化疗药物单药有效率(reoponserate，RR)不足20%，在III期实验中没有一种肯定地提高生存率。包括阿霉素(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，米托恩醌(mitoxantrone)，氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)，卡培他滨(capecitabine)，紫杉醇(paclitaxel)，依立替康(irinotecan)，拓扑替康(topotecan)，依托泊昔(etoposide)，克拉屈滨(cladribin。)，吉西他滨(gemcitabine)，顺铂(cisplatin)，雷替曲塞(raltitrexed)和诺拉曲塞(nolatrexed)。
1.2联合化疗
许多方案采用了蒽环类药物+5-Fu，再加上第三种药物(CCNU，VM一26，丝裂霉素C)的方式。PIAF方案(柔红霉素/5-Fu/顺铂/IFN-a)与许多单药方案相比，病人中位生存期更长(7-10个月)困。但其有效率(RR)并不高于葱环单药，而且这些更强的方案可能存在选择偏倚，而且多药联合的方案也提高了药物的毒副作用。
1.3克服耐药
MDR基因所编码的P一糖蛋白(P-gp)高表达造成了肝癌细胞的多药耐药现象。它通过ATP依赖途径将多种化疗药物泵出胞外。克服它的策略有三:①对现有药物化学修饰;②同时给予具有PgP抑制剂效应的化疗增敏剂;③使用药物载体，如微球体(microsphere)，脂质体(liposome)，还有纳米颗粒(nanoparticle)。有作者采用阿霉素和柔红霉素的聚乙二醇化脂质体(pe即latedliposomal)制剂，在n期临床实验中未能提高有效率。体外实验中证实装载阿霉素的聚烷基氰丙烯酸酷可以克服MDR现象，而且在过表达mdrl与mdr3基因(与人体中的MDR基因相对应)的转基因鼠肝细胞癌中，与单用阿霉素(4.6%士3.3%;n二13;P=0.01)相比，装载阿霉素的聚异已烷基氰丙烯匡。酸酷纳米颗粒(pIHCA一Dox)(9.0%士5.0%;n=15;P=0.01)的抗肿瘤效力显著提高。但对于人体的疗效以及副作用还有待临床实验证实。