肺纤维化是一种以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。肺纤维化可发生在许多肺部疾病如间质性肺炎、结缔组织疾病引起的肺部并发症.急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等.其发生往往是预后不佳的表现之一。
肺纤维化治疗比较困难传统治疗药物主要是糖皮质激素和免疫抑制药物如硫哇嗦岭，环磷酰胺等，严重者需要接受肺移植。然而现有的治疗手段并未能改善患者的生存率。随着对肺纤维化发病机制研究的深入.治疗策略已从抗炎为主转向对病理生理的各个具休环节的干预，
目前认为，由肺炎性细胞释放的多肽介质或细胞因子刺激肺成纤维细胞增生胶原等细胞外基质(ECM)合成增多，ECM在肺内过多的沉积导致肺泡壁及间质发生纤维化。因此,抗细胞因子生物学作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞增生及过度分泌胶原的抗纤维化药物均可干预肺纤维化的形成和发展.成为当今肺纤维化治疗的两大研究热点。本文就抗纤维化药物的治疗进展作一综述。
1。吡非尼酮
吡非尼酮获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准临床可用于特发性肺纤维化(IPF)治疗，是目前研究较多的抗纤维化药物。体外试验显示，毗非尼酮可抑制成人肺成纤维细胞中转化生长因子-β(TGF-β)表达.减少胶原合成，细胞外基质的沉积，阻断前纤维因子的有丝分裂.诱导人滑膜纤维细胞细胞间钻附分子(ICAIVI)-9的下调。博来霉素诱导的肺纤维化仓鼠模型试验显示其可减轻博来霉素诱导的肺纤维化，抑制血小板衍生生长因子(PDGF)-A和PDGF-B的合成。其抗纤维化作用通过抑制博来霉素诱导的炎症反应.及下调博来霉素诱导的前胶原Ⅰ和Ⅲ及TGF基因过度表达。
Raghu等报道，54例IPF患者接受吡非尼酮(第1日400mg，顿服;然后一日20mg/kg,顿服，共3日;一日30mglkg,顿服，共4日;之后一日4次，每次40mglkg最大日剂量3600mg治疗2年研究对患者生存率、肺功能的变化和不良反应等进行评价.结果显示使用吡非尼酮患者1年生存率达78%.2年生存率为63%.使用毗非尼酮前肺功能已出现恶化者治疗后肺功能趋干稳定。且不良反应轻微，主要有恶心、皮疹、疲乏.上腹不适、腹泻、便秘和头痛等。Simone等同报道7例放射诱导IPF患者使用毗非尼酮.结果显示.25%患者的肺功能得以改善1例患者出现眩晕2例出现晕厥。Azuma等报道的一项双盲安慰剂对照研究.，07例IPF患者使用毗非尼酮治疗9个月，结果显示毗非尼酮能明显提高患者肺功能减少IPF的急性发作。不良反应包括光敏感.胃部不适,恶心、呕吐和疲乏等。Nagai等观察吡非尼酮治疗慢性肺纤维化1年的疗效，结果显示.吡非尼酮对总存活率无显著影响.放射检查和动脉血气分析未见明显恶化.不良反应包括光敏感及胃肠道反应等.未见血液和肝功能检测异常。综合目前研究，吡非尼酮对肺纤维化有明确的疗效，不良反应轻微，主要包括胃肠道反应和光敏感.患者耐受性好。

2。伊马替尼（格列卫）
血小板衍生生长因子(PDGF)受体抑制剂是在肿瘤细胞和间质细胞(如肺成纤维细胞)增生中起重要作用的蛋白酪氨酸激酶抑制剂可抑制PDGF前体转化为活性物质。作为一种作用强大的酪氨酸激酶特异性抑制剂伊马替尼主要用于慢性髓性白血病和胃肠道肿瘤的治疗。博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型试验显示伊马替尼可抑制间质细胞的增生.抑制TGF-α的活性.Vuorinen等报道石棉诱导的肺纤维化小鼠模型试验显示伊马替尼可减轻组织纤维化和减轻胶原沉积。Abdo一ahi等的报道显示，本品可明显减轻放射诱导的小鼠的肺纤维化。有关11期临床研究目前正在进行.
3。IFNγ-1b
Th2/Th1细胞因子的失衡是IPF发病的一个重要机制，逆转这种失衡状态;增加Th1细胞因子.拮抗Th2细胞因子，对IPF患者可能有治疗作用.目前已进入川期临床研究阶段.
IFNγ-1b对抗纤维化的作用主要在于下调转化生长因子(TGF)-β的表达。Tzortaaki等的研究纳入14例IPF患者接受IFNγ-1b治疗2年研究旨在观察IFNγ-1b对患者肺组织中TGF-β，、结缔组织生长因子(CTRF和IFNγ-1b基因表达的影响，结果显示.患者C丁GF和TGF-β1表达保持稳定.IFNγ-1b基因表达在前6个月增加明显.以后保持稳定.一氧化碳弥散量(DLCO)在IFNY一1b治疗后好转，动脉血氧分压(PaO2)维持稳定。
IFNγ-1b能明显改善轻至中度IPF患者症状和肺功能，提高患者生存率和预后。Antoniou等报道50例轻到中度IPF息者使用IFNγ-1b2年患者症状和用力肺活量(FVC)改善明显优于对照组:Bajwa等对3项共390例IPF患者使用IFNγ-1b后的疗效进行了荟萃分析.结果显示，IFNγ-1b能明显降低IPF患者病死率。Ziesche等报道18例IPF患者使用IFNγ-1b和泼尼松治疗的结果，研究显示IFNγ-1b能明显改兽泼尼松治疗无效患者的症状。Nathan等[1$1报道22例患者使用IFNγ一1b治疗的结果，研究显示，其能减少肺功能(FVC和DLCO)的损失。
然而.也有临床研究显示.IFNγ-1b治疗肺纤维化疗效并不显著，有的甚至会出现严重不良反应。Raghu等观察330例一PF患者使用IFNγ-1b治疗58周，结果显示患者生存率，肺功能和生活质量并未见改善。Prasse等观察使用IFNγ-1b治疗12个月的5例IPF患者，患者肺功能和疾病自然病程也未见改善.生活质量反而因治疗相关不良反应出现降低。Kalra等的研究中21例患者使用IFNγ-1b治疗3-12个月肺功能无明显改善。Carvalho和Honore等分别报道使用IFNγ一1b治疗IPF出现急性呼吸衰竭的案例。IFNγ-1b相关不良反应主要有发热、寒战、疲乏、肌痛、注射部位红肿和压痛和胃肠道反应，如腹泻、恶心.呕吐、腹痛。IFNγ-1b治疗IPF的效果尚需进一步研究证实且需警惕相关严重不良反应的发生.
4.N-乙酰半胱氨酸(NAC)
NAC联合标准剂量泼尼松加硫唑嘌呤治疗IPF，患者的肺功能改善效果显著.疗效优于泼尼松加硫唑嘌呤组，但其生存率改善不明显。另一项评价单用NAC治疗效果的临床研究(PANTHERTrial)正在进行。
NAC是谷胱甘肽(GSH}的前体物质GSH在IPF患者的肺泡灌洗液中严重缺乏.NAC能增强机体的抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受氧自由基损伤。
Demedts等的一项多中心随机双盲临床研究结果显示高剂量

5.结语
抗纤维化药物的出现使我们有了更多的选择余地。基础和临床研究均证实毗非尼酮有肯定的抗纤维化作用.IFNv一1b的作用还不能完全肯定伊马替尼在动物试验中被证实有抗纤维化作用。虽然还有许多问题鱼待解决，如药物的不良反应等但毕竟是在最终征服肺纤维化的道路上的一个良好开端。今后，应加强基础研究，从而开发新的抗纤维化药物，可以从以下几方面加强对肺纤维化治疗的研究:①探讨多个细胞因子共有的细胞内信号传导途径并加以阻断:②进一步研究抗纤维化药物的作用机制，纯化其有效成分.减少不良反应;③联合使用细胞因子拮抗剂及抗纤维化药物的疗效观察。相信随着分子生物学的发展和对肺纤维化发病机制研究的不断深入.肺纤维化的治疗将会取得突破性的进展。