淋巴瘤又称为恶性淋巴瘤，是一大组复杂的淋巴造血系统恶性肿瘤的总称，分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non一Ho电kinlymphoma，NHL)两大类。在过去的几年中，淋巴瘤的研究取得了很大的进展，对淋巴瘤生物学行为的不断了解使得世界卫生组织(worldhealthorsanization，wHO)对淋巴瘤重新进行了分类;新的治疗方法能够提高病人的治疗结果;国际预后指数和标准的疗效评价标准有助于临床试验的解释。最明显的进展是嵌合型抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的应用，改变了B细胞淋巴瘤的治疗模式，利妥昔单抗联合化疗和其它生物活性药物已经显示了提高疗效的希望。其他治疗进展包括:放射免疫结合物(如Y一90ibritumomabtiuxetan和”，Itositumomab)和。blimersonsodium(BCL一2反义寡核昔酸)在低度恶性淋巴瘤的治疗中显示了极大的治疗潜力。新的化疗方案如博来霉素、依托泊昔、多柔比星、环磷酞胺、长春新碱、丙卡巴阱和泼的松(BEACOPP)和新的药物如健择、抗CD30单克隆抗体等目前正在晚期HL的治疗中进行研究。目前，对于淋巴瘤所进行的临床试验的挑战是优化药物的使用，选择最可能有效的病人和研发多靶点治疗药物以提高病人的治愈率。
淋巴瘤占美国每年新诊断癌症病人的4%，在常见肿瘤中的发病率位居15位，占肿瘤死亡率的第5位，‘在2以H年，大约有62250例新诊断的淋巴瘤病人，其中大约54370位为非霍奇金淋巴瘤，余下者为霍奇金淋巴瘤。尽管大多数肿瘤的发病率都在下降，但是淋巴瘤是惟一发病率增加的两种肿瘤中的一种，目前，增加的原因还不清楚。
1、非霍奇金淋巴瘤
1.1惰性淋巴瘤
滤泡淋巴瘤(follicularlymphoma，FL)是最常见的惰性淋巴瘤，在西方占NHL的30%左右，它的特征是临床过程为慢性进展和反复复发，中位生存时间为8一10年，仅有10%-巧%的病人诊断时病变为局限期(1期或非巨块型n期)，对于这些病人，放射治疗可能使无病生存期延长，但能否治愈目前还不得而知，因为它们通常在ro一20年之后才发生复发。直到最近仍然没有特殊的治疗方法能够延长进展期滤泡淋巴瘤的生存，因此，等待与观察仍是常规推荐的处理原则，临床治疗指征包括:疾病相关的症状，肿瘤负荷大或肝脾大，重要的脏器功能受影响，继发于淋巴瘤的血细胞减少，至少连续6个月疾病逐渐进展。尽管临床研究已经进行了多年，但是目前对于滤泡或低度恶性淋巴瘤的最佳初始治疗方案仍没有达成共识，无论是葱环类药物单独应用或联合长春新碱和泼尼松(如CVp或CHop方案)，还是以氟达拉滨为基础的化疗方案，均没有提高FL长期生存。
1.1.1利妥昔单抗有活性的单克隆抗体对于惰性B细胞淋巴瘤的治疗已经产生了革命性的影响，嵌合型抗CD20单克隆抗体一利妥昔单抗就是最典型的这类抗体。利妥昔单抗最早被批准用于复发难治低度恶性淋巴瘤或FL的治疗，对于初治FL的有效率是70%、完全缓解率是30%，为了提高缓解率和延长缓解持续时间，对于呈惰性病程的FL，可以在诱导治疗缓解后用利妥昔单抗行维持治疗。
利妥昔单抗疗效高、副作用轻微，与化疗联合应用的有效率和完全缓解率分别为10%和63%，几项大规模临床研究均证实，在初治的FL，利妥昔单抗与化疗(CHop，CvP，CHvP等方案)联合应用可以提高疗效，免疫化学治疗较单用化疗的缓解率增加、缓解时间延长，成为滤泡淋巴瘤的标准治疗方案。
如何延长FL经诱导或解救治疗后的缓解期是目前临床工作中最常面临的问题，缓解后的维持治疗可能解决这个问题。现有研究显示，利妥昔单抗维持治疗能够使惰性淋巴瘤患者获益，并有可能延长总生存(overallsurvial，05)。
瑞典SAKK研究组进行的1期临床试验，应用利妥昔单抗375m扩时，每周1次，共4周，治疗202例新诊断和复发难治的FL，获得缓解和稳定者随机分为继续利妥昔单抗维持治疗组和观察组，利妥昔单抗375m岁扩，每2个月1次，共4次，维持治疗组的无事件生存期为23个月，观察组为12个月，初治未经化疗者尤其明显，严重事件没有明显增加。目前还不清楚利妥昔单抗是否更适合维持治疗还是要等到疾病进展后再开始治疗，Hainsworth等人尝试回答这个问题，他们将被经过利妥昔单抗初始治疗4周后的病人随机分为维持治疗组或直到复发再开始治疗组，尽管有效率和至疾病进展时间(TTp)在维持治疗组中具有优势，但是到病人再次接受非利妥昔单抗治疗的时间是相似的(分别为31个月和27个月)。因此，目前还没有对维持治疗得出最后的结论。
体外实验表明，利妥昔单抗等单克隆抗体具有化疗增敏作用。最近的随机试验已经显示含利妥昔单抗的化疗方案优于单纯化疗的方案。德国低度恶性淋巴瘤研究组(Germanfowgradely呷homastudy脚up，GLG巧G)随机应用6一8周期R一CHOP方案和CHOP方案治疗428例初治的晚期FL，结果显示加用利妥昔单抗治疗后有效率更高(分别为98%和90%，p=0.011)，缓解时间更长(尸二0.01)，05略长(P二0.16)，对不同年龄、不同预后的患者化学免疫治疗都具有优势。
Marcus等报道了32例具有中高度预后不良因素的滤泡淋巴瘤分别接受CvP方案或RCVP方案的治疗结果，总有效率和完全缓解率在R一CVP方案是81%和40%，而单独CVP方案化疗组为57%和10%。中位随访18个月，R一CVP方案组的病人治疗至失败时间(timetotreatmentfailure，TrF)为27个月，CVp组仅为7个月。除此之外，中位TTP在R一CVP方案组还没有观察到，而CVP组为1.3个月。是否能够延长总生存时间，还需更长的随访观察。现在已经明确并不是所有的病人都对利妥昔单抗有效，能从利妥昔单抗联合化疗中获益，大多数病人可以通过FcR，1的多态性预测疗效。利妥昔单抗的获益仅限于BCL一2基因过表达的病人，但目前还不明确是否能够根据BcL-2过表达的情况选择病人接受治疗。
1.1.2其他单克隆抗体其他非结合的单抗正处于研究阶段，包括:伊帕珠单抗、aPolizumab、阿仑单抗、列iximab和几个人源化的抗CDZO单抗。目前这些药物在NHL中的作用还不明确。阿仑单抗(calnpath一IH)是人源化的抗cD52单克隆抗体，CD52确切的功能还不清楚，它表达在所有淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸粒细胞表面。尽管阿仑单抗在慢性淋巴细胞白血病和T细胞淋巴瘤的治疗中具有很高的活性。但在B细胞NHL中的研究结果令人失望，部分缓解率仅为14%。
依帕珠单抗是人源化IgGI抗CD2的单克隆抗体，cD2表达在不同的淋巴瘤细胞中，在依帕珠单抗治疗的5例惰性淋巴瘤的剂量爬坡试验中，没有发现剂量限制性毒性，几的总有效率为24%。但是利妥昔单抗联合依帕珠单抗治疗FL的结果令人失望，依帕珠单抗的最佳剂量、给药方式和疗程等还需进一步探讨。Apolizumab(HulD10，Remito罗n)是人源化的抗HLA一DR多态性决定子的单克隆抗体，在正常B细胞和部分淋巴系统恶性肿瘤细胞中均有表达。虽然在复发或耐药的惰性淋巴瘤的1期临床研究中初步显示了其抗肿瘤活性，但1期临床研究的结果令人失望。并且，该药的血栓和溶血性尿毒症等毒性，阻碍了对它的进一步研究。
CD80是一个辅助性免疫刺激分子，表达在NHL细胞的表面。Calixilnab是琳猴一人嵌合型抗CDso单抗，在体内具有抗淋巴瘤活性，目前正在耐药的NHL病人中进行积极的研究。初步显示该抗体的耐受性好，单药有效率为15%。Galiximab联合利妥昔单抗的1/n临床研究已经结束，结果正在分析中。
1.1.3放射免疫治疗尽管利妥昔单抗的结果令人鼓舞，但所有病人最后都会出现耐药，原因可能为药物的血液浓度低、肿瘤细胞缺少CD20的表达和抗体无法接触肿瘤细胞。为了解决这个这种间题，新的治疗方式一放射免疫治疗(radioimmunotheraPy，RIT)应运而生。放射免疫治疗是将单克隆抗体与放射性核素相结合，定向导人体内，这样它不仅能够直接杀死表达抗原的淋巴瘤细胞，还能够通过放射杀伤效应杀死周围细胞。理论上讲对低血供、大肿块、抗原表达不均一的病人可能有利。目前大多数核素标记的抗体针对的靶抗原都是CD20，标记CD20的放免制剂有两个，Y一90ibritumomabtiuxetan(zevalin)是鼠源性利妥昔单抗与Y一90结合，临床试验已经证明它具有免疫活性和肿瘤杀伤活性，用于治疗复发或对利妥昔单抗耐药的淋巴瘤病人。zevalin治疗利妥昔单抗失败病人的有效率为74%、完全缓解率为巧%。在随机对照研究中，143例复发的没有经过利妥昔单抗治疗的CD20阳性的NHL病人，随机分为两组，分别接受利妥昔单抗或Zevalin治疗，zevalin组的有效率为80%，利妥昔单抗组为56%，但两组TrP没有差异。Zevalin的主要毒性是骨髓抑制，发生晚于化疗，一般在用药后7一9周出现，骨髓侵犯肿瘤细胞超过25%、血小板
1.1.4其他新药
1.1.4.1反义寡核昔酸:反义寡核昔酸是一个单链DNA，能够和靶mRNA互补结合，因此它能够抑制靶基因的表达，BCL一2是一个重要的靶基因，它在大多数滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和大约1/4的弥漫大B细胞淋巴瘤中过表达。BCL一2上调与保持肿瘤细胞多样性有关，能够诱导耐药，与治疗效果差相关。G3-139(oblioensodium;Genasense，GentalncorPOrated，BerkeleyHeights，NJ)是第一个反义分子，正在进行广泛的临床试验，G3一139是硫代磷酸寡核昔酸，包含18个修改的DNA碱基它以BCL一2的第6个密码子为靶点形成DN灯RNA复合体。G3一139在低度恶性淋巴瘤病人中初步显示了治疗效果，在复发或耐药的套细胞淋巴瘤中也显示了抗肿瘤活性。副作用主要是中性粒细胞减少、血小板减少和疲乏。尽管单药的有效率较低，但它能增加其它药物的活性如利妥昔单抗、氟达拉滨和环磷酸胺，因此可能会在与其它药物的联合治疗产生极大的影响，目前正在进行相关的临床研究。
1.1.4.2疫苗:利用淋巴瘤免疫球蛋白轻链可变区研制的独特型抗体疫苗已经进行研究，目前有三个临床试验正在研究独特性疫苗的临床获益情况。
1.2侵袭性淋巴瘤
几十年来，CHOP方案一直是弥漫大B细胞淋巴瘤(difuselarseB一celllymphoma，DLBCL)的标准化疗方案，它的耐受性较好，大约4D%的病人能够延长中位生存时间。随机试验已经证明强烈的化疗方案与CHOP方案相比不能显示生存优势。利妥昔单抗治疗DLBCL的有效率为3%，与CHOP方案联合组成的RCHOP方案，其完全缓解率和总有效率均高于cHoP，202年Grouped佗tudedesLy娜homesAgresifs(GELA)公布了LNH98一5研究结果，该试验纳人了39例年龄在60一50岁的初治的DLBCL患者，对照组采用标准剂量的CHOP3周方案化疗，试验组采用R一CHOP方案，均给予8周期的化疗，利妥昔单抗每个化疗周期的第一天用375m酬扩。中位随访24个月，与对照组相比，试验组的完全缓解率、2年无事件生存率和总生存率都明显提高。其中完全缓解率分别为76%和63%，无事件生存率分别为57%和39%，且与标准CHOP方案相比，RCHOP方案并未增加毒副作用。研究发现，加上利妥昔单抗后可以抵消BCL一2蛋白表达对预后的不良影响，并且联合利妥昔单抗带来的生存收益主要来自于BCL一2阳性的患者。
1.3其他正在进行临床试验的药物
1.3.IGalliumNitrateGalliumnitrate具有抗肿瘤活性，早在1976年就已经开始了临床试验，该药最初被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗高钙血症。Galinm能够定位在肿瘤的位置，在1期和n期临床试验中，治疗不同恶性肿瘤，由于采用快速注射的方式，产生了较大的毒副作用，包括视神经炎。在随后的研究中采用低剂量持续给药的方式，毒副作用有所降低。Galinm治疗复发或耐药NHL的有效率为43%，美国已经完成了Galinm的n期临床试验，结果尚待发表。
1.3.2苯达莫司汀苯达莫司汀是双功能复合物，包括烷化氮芥成分和嗦吟样苯并咪哩环，于1963年在德国首先合制而成，现在已经在德国广泛应用。苯达莫司汀在惰性和侵袭性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤中均显示了抗肿瘤活性，体内和临床研究结果显示与利妥昔单抗联合应用可以获益。用苯达莫司汀治疗63例复发或耐药的惰性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤病人，有效率为94%、完全缓解率为71%，且耐受性非常好。由于该药抗肿瘤活性高、毒副作用小，目前正在美国进行苯达莫司汀与利妥昔单抗联合的n期临床试验。
1.3.3硼替佐咪硼替佐咪是一个可逆的265蛋白酶体抑制剂，265蛋白酶体是在细胞内蛋白降解中起着重要作用的酶，这些蛋白包括细胞周期调节蛋白、转录活化因子、凋亡和细胞运输蛋白。这其中最著名的蛋白为NF一KB。硼替佐咪是第一个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂，FDA已经批准其用来治疗复发或耐药的多发性骨髓瘤。在Goy等人所进行的n期临床研究中，共有51例复发或耐药的NHL病人人组，中位既往治疗方案为3.5个，在23例可评价疗效的套细胞淋巴瘤中，有效率为48%，完全缓解率为26%。在其它数量较少的淋巴瘤组织学类型中有效率较低，仅为16%。2例病人出现1度血小板减少，1例病人发生了W度血小板减少。3例小淋巴细胞淋巴瘤对治疗无效。
1.3.4组蛋白去乙酸化酶抑制剂Depsipeptide(Nsc6，30176)是从青紫色素杆菌中分离出来的一个双环的肤，无论单药还是与低甲基化药物联合，均能诱导细胞蛋白的数量。这些蛋白在细胞凋亡、增殖和免疫调节易感性等方面具有关键的影响，DePsipePtide还具有抗血管生成的作用。在1期临床研究中，1例NHL病人客观有效，9例皮肤T细胞淋巴瘤病人中有1例获得完全缓解。主要毒副作用包括:贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、疲乏、厌食、恶心、呕吐、转氨酶升高、肌酸磷酸激酶增高、低钙血症、无症状的心电图改变和室上性心律失常，目前n期临床试验正在进行中。另一个组蛋白去乙酞化酶抑制剂SAHA正处于n期临床试验中。
1.3.5雷怕霉素类似物雷怕霉素类似物(sirolimus，Rapamuner，Wyeth一Ayeot，Princeton，NJ)和它的衍生物能抑制哺乳动物雷帕霉素(mTOR)的表达，下调使细胞周期从GI期进人5期所需的特异性mRNAs。在临床前研究‘中，mTOR抑制剂能够抑制淋巴细胞和肿瘤细胞的生长和增殖。它的衍生物CCI一779(Wyeth一Ayerst，PrincetonNJ)正在研究中。在早期的套细胞淋巴瘤的研究中，CCI一779已经显示了抗肿瘤活性，目前正在研究该药的最大耐受剂量。
2.霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤(HL)占淋巴瘤的14%，美国2《X阵年大约有7880例新发患者，尽管病因还不明确，但是很多病人被认为与传染性单核细胞增多症和E一B病毒感染有关。
2.1早期霍奇金淋巴瘤
放射治疗是非巨块型1双nA期HL病人的标准治疗方法。对于病变局限的病人，放射治疗能够获得95%以上的完全缓解，无失败生存率和总生存率分别是在75%和90%以上。但是，长期生存者放射治疗相关的第二肿瘤发生率也有所增加。最近研究的目的是寻找最低的有效放射剂量，以减轻病人的远期毒副作用。对于低危的病人，受侵野放疗与全淋巴结照射相比更具有优势，目前的试验试图证明化疗能否代替放射治疗。
2.2进展期霍奇金淋巴瘤
对于1期、W期、具有B症状、和/或伴有大纵隔的HL病人，ABVD方案化疗已经成为标准治疗，因为它具有较低的骨髓累积毒副作用和第二肿瘤发生风险，不孕症发生率也有所降低，ABvD方案能获得80%一85%的完全缓解率，5年无进展生存是61%，5年总生存率是73%。
2.3霍奇金淋巴瘤新治疗方案的探索
德国霍奇金淋巴瘤组最近的研究结果证明，增加剂量的BEAc0PP方案(博来霉素，依托泊贰，多柔比星，环磷酸胺，长春新碱，丙卡巴脐和强的松)能够改善高危病人的治疗效果。增加剂量的BEACOPP方案与COPP/ABVD方案相比能提高无失败生存率，但是急性髓细胞白血病/骨髓增生异常综合症(AMUMDS)的发生风险也有所增加。在使用BEACOP方案治疗HL的过程中，疾病进展率为2%、复发率为5%、治疗至失败时间达到3年的占8%、5年总生存率为95%。目前的研究是观察4周期增加剂量的BEACOPP方案化疗后继续4周期标准剂量的BEACOP方案是否具有与增加剂量的BEAc0PP方案相似的疗效，以便减少毒副作用。欧洲正在进行增加剂量的BEACOP方案和ABVD方案的比较。
2.4吉西他滨
吉西他滨是脱氧胞嗜咤类似物，该药具有抗HL的活性，多中心研究显示，23例复发或耐药的HL病人采用吉西他滨治疗，除部分病人进行自体造血干细胞移植外，完全缓解率为9%、部分缓解率为30%，而且毒副作用可以耐受。吉西他滨具有可耐受的毒性和较高的有效率，目前正在广泛开展含有吉西他滨方案治疗HL的临床研究，如CALGB所进行的吉西他滨、长春瑞滨和多柔比星脂质体联合治疗复发或耐药的HL病人的临床研究。
2.5抗CD30单克隆抗体
CD30表达在Reed一Sternbe铭细胞和l’ed变大细胞淋巴瘤细胞的表面，抗CD30的单克隆抗体的研究正在进行。
3、小结
靶向治疗正在融人淋巴瘤的治疗中，特别是在NHL。WHO新的分类方法更注重基因改变和生物学特点，基因组学和蛋白质组学等新技术使得依据疾病特异性和病人特异性进行的个体化治疗成为可能。通过DNA微阵列技术发现了预后不同的亚组，可以为不同亚组病人的治疗提供指导。随着新的生物药物、靶向治疗药物和细胞毒药物的不断发展，人们正在研究合理的联合治疗，使得不同药物发挥最大的活性并产生最小的毒副作用，从而使病人获得最大的获益。随着新技术和新药物的出现，相信淋巴溜的治愈率会不断提高。