2001年，英联邦骨髓瘤论坛指南工作组(UKMF)代表英国血液学标准委员会(BCSH)出版了骨髓瘤的诊断和治疗指南。代表两个机构各种主题的工作小组在重新评估英国和北欧2001年诊断治疗指南、综述2004年11月30日之前主要文献、复习主要会议文献，完成这最后的草案，并通过UKMF执行程序、BCSH委员会、NMSG的地区协调员以及英国血液学会(BSH)知名度高的1OO名成员的审查和患者的拥护。这些修订的最新的指南包括骨骼病成像及处理的新方法，涵盖了疾病分类及临床分期的新进展，新的治疗方法的应用，比如沙利度胺、硼替佐米以及低强度的异基因骨髓移植等。
1方法学与骨髓瘤概况
1．1方法学
这些指导原则论述骨髓瘤临床有效处理策略的关键领域。证据水平和建议级别见表1。由于持续不断的研究以及临床经验，临床数据发生了变化，学术权威们的观点发生一些分歧，因此临床医生在做临床决定时须做出自己的判断，在处方或处理患者前，必须核对产品信息及药物剂量。这些指导原则的更新可以利用BSH，BCSH，UKMF和NMSG网址。完整的修订计划在2008年9月。
表1证据水平及建议级别
1，2流行病学和发病率骨髓瘤是一种浆细胞肿瘤，在英国以及北欧国家的年发生率大约百万分之五十，发病年龄平均大约7O岁。骨髓瘤在黑人中的发病率高于白人；对于这种发病的特异性知道得很少。大多数病例表现为原发；一小部分由意义未定的单克隆丙种球蛋白病(M(US)进展而来。
大约l5的患者年龄小于6O岁，年龄在6O至65岁者占15。不超过2的骨髓瘤患者在诊断时年龄在4O岁以下。这种年龄分布提示，适合采取特殊治疗的人群，例如大剂量化疗和干细胞移植，尽管提高了强烈治疗的年龄上限，但大多数骨髓瘤患者仍然采取口服化疗药。
1．3临床表现临床表现各种各样，表现特征包括：
·骨病症状：明显的持续性的、解释不清的背痛；
·肾功能不全；
·贫血：正色素、正细胞性，不常见的白细胞减少和／或血小板减少；
·高钙；
·反复或持续的细菌感染；
·高粘滞血症；
·提示脊髓神经根受压的症状；
·提示淀粉样变性的特征，如肾病和心脏功能不全；
·血沉(ESR)或血浆粘度持续上升。
2诊断、检查与治疗指针
2．1检查与诊断
怀疑骨髓瘤患者的起始检查，应该包括表2中标明的筛选试验，然后作进一步的检查以确定诊断。应该进行血清和浓缩尿的电泳，然后进行免疫固定电泳．以确定单克隆蛋白(M一蛋白／副蛋白)的类型，并对存在的M一蛋白进行分型。在那些强烈怀疑骨髓瘤但常规电泳阴性的患者，免疫固定电泳同样必要。
2．1．1诊断标准和鉴别诊断
骨髓瘤的诊断，通常通过血清或尿的单克隆M一蛋白和／或x射线上的溶骨性病变以及骨髓浆细胞数量的增加来确定。可能出现M蛋白的其他情况包括：
·意义未定的单克隆丙种球蛋白病(MGUs)；
·AI型淀粉样变性；
·孤立性浆细胞瘤(骨骼或髓外的)；
·B一细胞非霍奇金淋巴瘤(包括Waldenstrom巨球蛋白血症)；
·慢性淋巴细胞白血病。
由于MGUS的发病率高(50岁以上2，70岁以上3)，而且血清蛋白电泳经常使用，大多数表现为M一蛋白的病人是MGUS，而非骨髓瘤。
国际工作组近来提出一种新的MGUS和骨髓瘤分类法，以血清M～蛋白的水平／浓度、骨髓浆细胞百分数以及有无骨髓瘤R()TI为基础(国际骨髓瘤工作组，2003)。分类法明确了MGUS、无症状的骨髓瘤以及有症状的骨髓瘤的标准(表3)。有症状和无症状骨髓瘤的区别依据R()T1的存在与否。
表2骨髓瘤患者初始检查
表3MGUS、无症状骨髓瘤以及有症状骨髓瘤的诊断标准(国际骨髓瘤工作组，2003)
表4骨髓瘤相关的器官或组织损伤(R()TI)*(国际骨髓瘤工作组，2003)
建议：
下面是Ⅲ等证据水平上的C级建议·应该使用经过国际骨髓瘤工作组同意的诊断标准。
·检查应该包括表Tv中显示的项目。为了确定需要治疗的无症状的患者，应该对骨髓瘤相关的器官和组织损伤进行仔细的评估。
·细胞遗传学异常具有预后意义，但是为了阐明这些异常对于治疗选择的重要性，在进行临床试验过程的设计时，首先应该进行分析。
·具有M一蛋白的无症状患者的诊断过程中，应该考虑患者的年龄、其他疾病的存在以及M一蛋白的水平。
·在缺少相关的临床症状、贫血、高钙或者肾功能不全时．并不强求为了诊断MGUS而进行骨骼检查和骨髓检查。但是建议在年轻人或M一蛋白超过20g／L的老年患者可以考虑。
·建议在3个月和6个月时，进行临床复查和异蛋白水平的复查，以确立MGUS的严格诊断。
2．2监测与开始治疗的指针
化疗适用于有症状的骨髓瘤和有骨髓瘤ROTI无症状的骨髓瘤的处理。对其他无症状的骨髓瘤的早期干预无益。从MGUS进展为活动性疾病(骨髓瘤或其他B细胞肿瘤)的平均风险，每年大约1，唯一可以证明进展为骨髓瘤的预后因素是血清M一蛋白水平。10年内进展的风险率大约相当于M蛋白的g／L水平(比如，20g／L相当于2O的风险率)。从无症状进展为有症状的骨髓瘤的中位时间(TTP)是12～32个月。无临床症状但有骨病(至少一处溶骨性改变)放射学证据的患者，具有进展的高风险，中位TTP为8个月。值得注意是，在新的国际分类中，具有骨病的患者归类为“有症状”，并且需要甚至在没有临床症状的情况下治疗。有两份研究显示，患者没有骨病证据、但MRI检查有异常骨髓表现，也具有高风险的疾病进展。异常MRI的预后影响，远没有放射线发现的溶骨性病变来得显著。
建议
·MGUS和无症状的骨髓瘤患者的监测应该是不确定的；根据进展的风险，可以改变监测的频率，高水平M一蛋白的MGUS和无症状的骨髓瘤具有最高的进展风险(B级建议，Ⅲ等证据)。
·无症状的骨髓瘤的监测应该包括定期的(通常3个月一次)临床评价以及血清与尿M一蛋白的测定。有时或者当出现新的症状或有进展的迹象时是需要的，但反复的骨髓检查以及骨骼X一线照片较少需要(c级建议，Tv等证据)。
·MGUS的监测同样应该包括定期的临床评估以及血清M一蛋白的跟踪观察；在那些低风险进展的患者中，通常6个月或1年一次就足够了(c级建议，lV等证据)。
·患者和普通医生应该被告知风险信息和疾病进展的临床特征，尤其列在表4中的那些信息(c级建议，Ⅳ等证据)。
·治疗应该延迟，直到有疾病进展或器官损伤的证据(A级建议，Ib等证据)。
·没有临床症状但有放射学骨病证据的患者，应该立即开始治疗(B级建议，Ⅱb等证据)。这些患者现在应该归在有症状骨髓瘤组。
2．3有症状骨髓瘤的预后因素与分期骨髓瘤的自然历史是不一致的，生存时间从几周到2O年以上。对比临床试验的结果，预后因素分析是必须的，对个体化的患者，最好的分类系统能预示成活的结果，而有7O的敏感性和特异性。高水平的p2血清微球蛋白和c反应性蛋白以及低水平的血清白蛋白与较差的预后有关。非典型的浆细胞形态以及高的增殖活性也预示预后差。细胞遗传学异常是强烈的预后因素。13号染色体的部分缺失(13q一)或全部丢失(一13)，非超二倍体，以及某些平衡易位，t(4；14)，t(14；16)，对预后是一很强的负性影响因素。
近来一个工作组已经提出了国际预后指数，该指数以血清p2一微球蛋白和白蛋白为基础，根据预后将患者分为三组，不考虑治疗类型，见表5。如果结合细胞遗传学资料，这种分期模式也许改进得更好。
表5新的国际分期系统(Greippetal，2003)
2．4治疗反应的测量
肿瘤反应的评估是以血清M一蛋白水平和／或尿轻链分泌物的变化为基础。另外，临床反应需要没有新的骨髓瘤ROTI发生。表6是对国际工作组标准的概括。表6EBMT／IBMTR／ABMTR反应标准
3成像技术在骨髓瘤中的应用
在骨髓瘤的处理中，成像技术的作用，包括疾病诊断时范围以及严重程度的评估，并发症的确定和特征，以及以后对疾病状况的评估。随着逐渐增加的更高级成像术可利用，重要的国际输血及衄液学杂志2006年第29卷第5期是考虑哪种检查是最适合的。X平片、CT、以及MRI是已经确定的骨髓瘤检查技术。应用F荧光脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射扫描(PET)以及司他比锝(TC)(MIBI)成像，在当前评价中是有希望的更新的扫描技术。双能X线吸收仪(DEXA)扫描在骨髓瘤中的作用还没有全面地评估过。
3．1诊断
x一平片应用普遍，允许大面积的骨骼显影，并且可能认出长骨即将发生的骨折。但X一平片对显示溶骨性病变敏感性低。CT在发现微小的溶骨性病变时，较x一平片的敏感性高。MRI在评估软组织疾病的程度和性质方面是有用的。PET扫描可以发现骨髓瘤和孤立性浆细胞瘤的隐蔽病变部位。
建议
·骨骼检查应该成为新诊断的骨髓瘤分期过程部分，应该包括胸部后前位视野，颈椎(包括张口观察)、胸椎、肱骨、以及股骨前后位和侧位视野，头颅骨的AP和侧位视野以及骨盆的AP视野。另外，任何有症状的区域应该用合适的视野进行特殊的显影(c级建议，IV等证据)。
·CT应该用来澄清x平片发现的可疑病灶，例如可疑的溶骨性病变，尤其在x平片显影困难的骨骼部位，包括肋骨、胸骨和肩胛骨(B级建议，m等证据)。
·CT也应该被用来探查那些骨骼检查没有病理损害的、有症状的骨骼部位(B级建议；m等证据)。
·CT或者MRI被明确用来了解软组织疾病的性质和程度，这两种成像技术可以相互补充信息(B级建议；Ⅱb等证据)。
·组织活检可以通过CT扫描指引合适的部位(B级建议；m等证据)。
·MRI是用来检查那些提示有脊髓压迫神经症状患者的选择性技术(B级建议；Ⅱb等证据)。
·具有明显的骨孤立性浆细胞瘤患者，不论提示的骨损害部位如何，应该进行全脊柱的MRI检查(c级建议，IV等证据)。
·骨闪烁显像(术)在常规骨髓瘤检查中没有位置(c级建议，IV等证据)。
·DEXA扫描在常规骨髓瘤的处理中没有作用(C级建议，Ⅳ等证据)。
3．2监测疾病的成像
对于治疗敏感的患者，溶骨性损害很少愈合，因此．x平片在疾病反应的评估中作用很小，甚至没有价值。相反，新的溶骨性损害的产生或者原部位溶骨性损害范围明显的扩大，代表一个疾病复发／进展的指标(表6)。骨痛先用x平片检查。当x平片没有发现病理损害时．CT或者MRI可以用来探查症状区域。MRI有助于将由于疾病导致的与骨质疏松椎体塌陷区别开来。骨髓的MRI，用来作为非分泌型骨髓瘤的追踪观察是相当有用的。但是评估治疗后的MR1图像的经验很少。PET通过发现治疗后的残余骨髓瘤，可能确定这些患者预后不良。如在大剂量化疗后和干细胞移植后增加或存在骨髓或存在髓内或髓外FDG亲活力，这可能预示患者预后不良。
4疼痛控制
产生于骨他瘤骨骼并发症的疼捕是最常见的症状和骨骼并发症.尤其由于骨质硫松引起的脊推压缩/塌陷。在疾病过程中产生疼痛的患者将达到80%。疼痛可以是广泛的或局部的。有效处理疼痛的方法必须包括全身性止痛和局部处理(也许包括放疗和/或矫形外科干预)化疗同样是骨超瘤疼痛处理的关键，因为后者针对的是疾病的病理过程。毛1全身止痛
止痛药物的使用见表7.处方镇痛药的使用应该遵循已制定的世界卫生组织(WHO),止痛梯度，原则(图1〕.但是应该避免或非常小心使用非类固醇类的消炎药，因为它们对肾胜具有潜在的损害.并能引起胃刺激。服用强烈的类导粟碱的患者常见的副作用.如便秘和恶心，应该用缓泻药和止吐药(如赛克力嗦.灭吐灵、氟派咙醉)进行有效地处理。
另外非主要止痛药的铺助药物在某些情况下或许也是有帮助的、阿米替林、卡马西平或加巴喷丁也许有助于神经性疼痛。(肾上腺)皮质类固醉.尤其地塞米松，可以用来缓解疾病晚期的骨痛。
表7骨髓瘤止痛
4．2局部止痛方法
放疗缓解疼痛局部放疗对缓解骨骼疾病的疼痛是有效的，或许也能减轻软组织疾病。解除包括骨髓瘤在内的多种疾病的骨转移疼痛，单次放疗(通常8Gy)与分次放疗具有相同的效果。因此，建议控制疼痛的常用剂量是8Gy的单次照射。长骨骨折长骨骨折需要固定，然后放疗。放疗有助于止痛，而且还可以促进骨折部位的愈合。建议8Gy单次照射。椎骨的不稳定性／疼痛椎骨塌陷可以引起持续的疼痛和／或不稳定性／神经系统损伤。脊柱不稳定性／神经系统损伤，需要紧急矫正外科或神经外科的参与。在没有不稳定性／神经系统牵连时，在持续的／顽固的疼痛情况下，应该征求矫型外科或介入放射的意见
5高钙血症和骨病
5．1高钙血症
骨髓瘤中发生有症状的或无症状的高钙血症的患者达到3o，在诊断或复发等疾病活动时典型发生。迅速发现和治疗高钙血症，将会使。肾损害降到最小。对高钙血症的处理，需要静脉给予盐水强力再水化，同时结合静脉给予二磷酸盐治疗，密切监测液体平衡和。肾功能。
静脉内利尿治疗(速尿)增加钙的肾清除率，维持液体平衡可能也是必要的。持续高钙血症患者需要增加静脉内皮质激素治疗。难治性患者也可以使用肌肉注射降钙素。
建议
下列建议都是C级，Ⅲ等证据。
·轻微高钙血症(校正钙2.6一2.9mmol/L).口服液体再水化。
·中至重度高钙血症(校正钙妻2.9mmol/L).静脉给液再水化，必要时给氟塞米〔速尿)。
·如果还没有给予二磷酸盐，立即开始给子二磷酸盐。
·如果已经给予二磷酸盐，考虑变换更为有效的二磷酸盐或增加剂量。
·难治性患者可能需要增加治疗。
二磷酸盐的应用meta一分析认为：增加二磷酸盐治疗骨髓瘤，可以减少脊椎骨折和疼痛，但不降低死亡率。使用二磷酸盐，建议监测肾功能，并需要调整剂量。帕米磷酸盐(pamidronate)和唑来膦酸(Zoledronicacid)对肾功能的损害已有报道，如果超过推荐的剂量或输注的速度，对肾功能损害可能性更大。
尽管认为二磷酸盐减少骨髓瘤骨骼并发症是有效的。但是仍然需解决的问题是这些药物应该如何应用为最好。
目前的操作指南如下：
·氯膦酸盐(clodronate)：如果肌酐清除率1O～3Oml／min，剂量减半；如果<10ml／min，忌用。
·帕米磷酸盐(pamidronate)：如果肾功能不全．输注速度减慢(20mg／h)。
·唑来膦酸(Zoledronicacid)：每次输注前，检测肌酐．确保水化；如果血清肌酐>265／2mol／L，建议不使用。
建议
·无论有没有明显的溶骨性病变，都建议需要化疗的所有骨髓瘤患者接受二磷酸盐治疗(A级建议，Ib证据)。
·治疗应该至少持续2年(A级建议，Ib证据)；尽管有少数长期使用的报道，但目前在实际使用中对是否持续治疗还不明确。
·可以应用口服氯膦酸盐(1600mg／d或根据公式计算相应的剂量)，静脉注射帕米磷酸盐以及静脉注射唑来膦酸(A级建议，Ib证据)。每月一次帕米磷酸盐90mg和唑来膦酸4mg效果相当(A级建议，Ib证据)。治疗选择将依据患者和内科医生的偏爱而定。
·应该参照厂家建议的剂量、输注时间以及频率，应该监测肾功能，每次输注唑来膦酸前应该检查肌酐。
·具有中至重度肾功能不全的患者使用所有二磷酸盐时都需要特别小心，如肌酐>256pmol／L唑来膦酸不应使用。对无症状的骨髓瘤患者，还没有足够的证据来建议使用二磷酸盐。
6肾功能不全
骨髓瘤患者常发生的肾功能不全，在诊断时达到3O，在疾病的某一阶段达到50。需要透析或其他重大干预措施的进展性肾功能衰竭占3～12。肾衰的发病机理是多因素的。但免疫球蛋白轻链成分引起近曲小管损害，使得本一周氏蛋白阳性骨髓瘤患者易发生该并发症。6．1肾功能衰竭的预防无论是否在化疗期间，肾功能衰竭的最佳方案是保持大量液体的输入，至少3L／d；而且所有患者应被告知这种措施在疾病整个过程的重要性。应该避免使用包括氨基糖甙类和非甾体抗炎药(NSAIDs)在内的可能引起肾毒性的药物。
6．2肾功能衰竭的早期处理
采取迅速的干预措施去纠正早期的肾功能不全，可能避免长期的肾脏损害。这种情况应视为急诊，通过静脉给液使尿量超过3L／d，这样可以改善预后。当尿排出量减少时，应该通过监测中心静脉压来指导容量补充。高钙血症必须纠正，抗感染必须强而有力。尽管肾脏是二磷酸盐排泄的唯一途径，但药代动力学指出，调整剂量使用二磷酸盐是安全的。如果通过48小时再水化和纠正高血钙没有改善肾功能，应该寻求肾病学家的建议。血浆置换理论上对管型肾病有意义，但目前仅有的两个小的随机对照试验，而且结果矛盾。
7贫血的处理
诊断时有2／3的患者出现贫血，在疾病复发或进展时变得更为常见。对化疗起反应后，贫血通常得到改善。应该考虑其他引起贫血因素(出血、溶血、铁、维生素B或叶酸的缺乏)。对于高水平M一蛋白的患者输注红细胞时应该谨慎，因为有加重高粘血症的危险。
不断增加的证据表明，重组人EPO治疗骨髓瘤化疗相关性贫血的有效性。接受EPO治疗的患者，血红蛋白(Hb)明显改国际输血及血液学杂志2006年第29卷第5期善，输血需求明显减少，患者的生活质量明显改善。但处于疾病进展期的患者没有治疗反应。目前，还没有预测对EP0反应的可靠指标。建议
·在对新诊断的患者化疗的反应还没有评价前，通常不应该考虑EPO(C级建议，lV等证据)
·在接受化疗的症状性贫血患者可以考虑EPO的治疗试验(A级建议，Ib等证据)。基于这种考虑，应该检测血清EPO浓度。血清EP0>200IU／m|、输血需求高、血小板计数低是对EPO反应的不利预后因素。
·如果用药4～6周后，没有有效迹象，剂量应该加倍(B级建议，Ⅱa证据)。
·如果6～8周后，Hb未能上升1～2g／dl。有效的可能性很低，因此，应该停用EPO(B级建议Ⅱb证据)。
·当Hb上升到l2g／dl，EPO应该停用或者减量(C级建议。IV等证据)。
·未接受化疗而有症状性贫血的患者也可以考虑EPO(B级建议，Ⅱa证据)。
·EPO治疗过程中应该监测铁的情况(c级建议，IV等证据)。
8骨髓瘤感染
由于疾病本身以及治疗，在骨髓瘤诊断时或者病程中感染的危险性增加。骨髓瘤患者由于同时存在低丙种球蛋白及其M一蛋白成分而存在B细胞的缺陷。并显示T细胞功能紊乱。在化疗过程中，可以出现不同程度的中性粒细胞减少。长期的大剂量的类固醇损害对真菌和病毒感染的防御。在诊断后的最初3个月，感染的危险性最高，但是随着对治疗的反应，感染的危险性降低。保持活动对减少感染危险是很重要的。
8．1感染的治疗
预防与治疗感染的策略取决于临床情况，任何发热的骨髓瘤患者应该立即给与广谱抗生素治疗，抗菌谱应覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和大肠杆菌，这些细菌是骨髓瘤最常见的感染病原菌。严重的全身性感染通常需要静脉给与抗生素。即使对肾功能看起来正常的患者，氨基糖甙类抗生素应该慎用。在一小随机研究中，标准烷化剂化疗的患者预防性的给与甲氧苄啶一磺胺甲基异恶唑，在起初治疗的2个月中，明显减少感染的机会。在大多数中心，采取了大剂量化疗的同时给与自体干细胞支持、预防性抗生素、抗真菌、抗病毒治疗，但还没有得到这些措施取得好效果的证据。此外，由于氟康唑的应用。可能使更加耐药的侵袭性的真菌(如克柔假丝酵母)感染的危险性增加。
8．2预防性的免疫球蛋白
一个处于平台期骨髓瘤患者的随机临床研究显示，以每月0．4g／kg体重的大剂量免疫球蛋白作预防性静脉给药，明显地减少了感染的发生率。由于临床意义感染事件数量少，以及随访时间短，因此预防性给予免疫球蛋白对感染发病率和死亡率的影响仍不确定。
9其他并发症
9．1神经系统并发症
9．1．1脊髓压迫在病程中，大约5的骨髓瘤患者发生来自髓外病灶的脊髓压迫。这是一个内科急症，需要在症状出现的24小时内快速诊断和治疗。
建议
下列建议除了另外的要求，都是c级，IV等证据。
·骨髓瘤患者怀疑脊髓压迫，选择紧急的MRI作为评价的诊断性手段(B级建议，Ⅱb等证据)。
·如果MRI不能得到，或因为患者的不耐受或禁忌(如眶内外来的金属物质或心脏起搏器)而不可能，那么，应该进行紧急的CT扫描(B级建议，Ⅲ等证据)。
·应该立即开始地塞米松治疗，剂量8～16mg／d。
·局部放疗是治疗的选择，应该在诊断的24小时之内开始进行。
·外科手术是不适宜的，除非有脊柱的不稳固。
9．1．2周围神经病变在骨髓瘤诊断时，周围神经病变很少见。周围神经病变的出现，可能与淀粉样变性或骨硬化的骨髓瘤有关。另外，引起或加重周围神经病变的药物的使用，包括长春新碱、沙利度胺以及硼替佐米导致症状性神经病变的患者达到3O％。MGUS有10发生特发性神经病变，其发生率是普通人群的6～10倍；MGUS的29～79有周围神经病变，6O的神经病变与IgM副蛋白有关，IgM相关神经病变的一半为单克隆蛋白结合到髓鞘相关糖蛋白。
9．2高粘滞血症
具有高水平血清副蛋白的患者可以产生高粘滞血症，尤其那些IgA和IgG3型骨髓瘤。骨髓瘤中很少发现IgM副蛋白。有症状的患者应该迅速进行血浆置换，如果不能立即使用血浆置换，等容性的放血也许是有用的。如果输液是必要的，应该进行交换性输液。化疗应该立即开始。
9．3出血
骨髓瘤很少发生出血，有许多引起出血的机制，包括直接抑制纤维蛋白单体的聚合、获得性血管性血友病、循环肝素样抗凝血物质，以及AI型淀粉样变、因子x缺乏。这些问题的处理必须个体化，不能形成普遍使用的建议。
9．4AI型淀粉样变
大约15的骨髓瘤患者产生AI型淀粉样变。AI型淀粉样变的并发症包括心功能衰竭、肾功能损害以及神经病变，导致包括蒽环类抗生素、类固醇以及沙利度胺在内的各种治疗选择的毒性的危险性增加。近来，UKMF和BCSH指南工作组已经出版了A1型淀粉样变评价与治疗的指南，这些指南包括对并发骨髓瘤患者的治疗建议。
l0骨髓瘤特异性治疗概况
骨髓瘤治疗的目的：
·控制疾病
·最大化地提高生活质量
·延长生存期这些将通过特殊的化疗与支持治疗相结合而达到。
10．1治疗新进展
10．1．1沙利度胺和沙利度胺衍生物沙利度胺是第一个作为单个药物治疗复发和难治性疾病患者有效的药物。许多随机研究肯定了其疗效，沙利度胺单独使用的反应率为3O。与地塞米松联合使用的反应率达到6O。它的显著的疗效已导致用于早期阶段的治疗，其在维持治疗中的作用正在评估中。沙利度胺的适宜剂量不清楚，在早期的研究中，以剂量递增到800mg／d为目标，但是在实践中，大多数患者在不短的时间内难以耐受超过200～300mg／d的剂量。无剂量反应关系明确的证据，有低到5O～100mg／d反应的报告。产生疗效患者的合适治疗时间不明确，大多数研究的用法是只要耐受，就持续使用沙利度胺。沙利度胺具有潜在的副作用，因此使用时应特别小心，包括男女两性的严格避孕。以前有静脉血栓栓塞(VTE)或其他主要危险因素的患者，应被密切监测，如果有VTE的临床证据，立即开始抗凝治疗。建议对神经性毒性进行密切的临床监测，如果发生症状，立即减量或停药(表8)。
沙利度胺衍生物，如雷利杜安(1enalidomide，Revlimid)，无致畸性，目前正在评估。表8沙利度胺的副作用
10．1．2硼替佐米蛋白酶抑制剂硼替佐米(Velcade)不仅单药有效，而且联合地塞米松也有效。与沙利度胺比较，硼替佐米的缺点是需要静脉给药。副作用包括血小板减少和神经病变，但是引起神经病变不如沙利度胺常见。
11起始化疗
11．1大剂量化疗前的起始化疗对计划大剂量化疗(HDT)的患者，或者将来可能选择HDT的患者，起始化疗的目的是获得快速的细胞减少而不损害干细胞动员。长春新碱、阿霉素(doxorubicin)和地塞米松(VAD)或相关的输注方案，如长春新碱、阿霉素(adriamycin)、甲氨蝶呤和强的松(VAMP)或者VAMP+环磷酰胺(CVAMP)已经被广泛应用。这些治疗方法常常反应率高，完全缓解率(CR)为10～25(以常规电泳阴性为根据)。这些治疗方法的缺点是需要中心静脉插管，这样会引起明显的插管相关感染的发生(30～35)和血栓形成(5～8)
荷兰比利时血液肿瘤合作组(HOVON)探索VAD快速输注的使用方法，在非随机研究中，观察到67的反应率。一种替代方案是口服去甲氧柔红霉素和地塞米松(z—Dex)，似乎与VAD具有相似的反应率。口服环磷酰胺、去甲氧柔红霉素和地塞米松同样已用作起始治疗。一个随机研究比较了VAD和Z—Dex作为HET前的诱导治疗，反应率VAD74比ZDex58(尸一0．075)。这一研究显示，Z—Dex可能是适合替代VAD的方案，但不能提供等效的肯定证据。在美国单独使用大剂量的地塞米松(HDD)被广泛应用于HDT前的起始治疗。
沙利度胺结合地塞米松、或沙利度胺结合VAD或其他化疗方案作为HDT前的起始治疗，目前正在进行评估。来自初步的Ⅱ期数据显示，化疗方案中增加沙利度胺，无疑增加了毒性，尤其VTE的危险性增加；目前，这些联合方案不应该用于新诊断的未进入临床试验的患者。
HDT前的治疗阶段一般4～6个月，使大多数患者获得最大反应。虽然HDT前的CR是一好的预后因素，但这不一定意味着希望达到CR而延长诱导化疗能够改善预后。
11．2不计划HDT的起始化疗常规化疗对这些患者(通常老年或不太适合)治疗的目的，是将治疗相关性毒性降到最小的同时取得反应。因此口服方案更可取。大量的meta一分析显示，马法兰与强的松联合的口服(MP)方案和包括静脉内药物的联合治疗方案，具有相同的效果。早期的随机研究显示，马法兰与环磷酰胺效果相当。在某些试验中发现，添加强的松可以改善反应率，因此可以考虑选择。比较MP与马法兰和地塞米松的随机研究，没有发现地塞米松的益处，而且毒性更大。因此，可以使用马法兰或者环磷酰胺，联合或不联合强的松。环磷酰胺引起细胞减少较轻，建议用于中性白细胞计数低于1．0×109／I或血小板计数低于75×109／i的患者。
治疗应该持续到最大反应持续3个月。随机试验显示，超过这段时间的持续化疗没有益处。这种方法适用于病情稳定的患者以及那些达到反应标准的患者。
沙利度胺结合MP的使用近来正在尝试。初步资料提示，反应率改善，但是副作用的发生率增加，尤其是VTE。
建议
·对于将来计划HDT的患者，应该使用VAD或VAD类的方案作为起始治疗(B级建议，Ⅱa证据)。
·无论口服去甲氧柔红桩素和地塞米松.还是单独使用大剂显地塞米松.与VAD等效，没有形成明确的建议。
.不计划HDT的老年患者，应该使用马法兰或环磷酞胺.有或无强的松(A级建议.Ia证据)。
·沙利度胺仅仅应该用在临床试验情况下的新诊断的患者(C级建议Ⅳ等证据)。.肾功能损害或细胞减少的所有患者需要调整剂量(C级建议Ⅳ等证据)。
11．3伴有肾功能衰竭患者的化疗
治疗的起初目的是应用对肾功能安全的方案，以达到副蛋国际输啦及血液学杂志2006年第29卷第5期白和轻链的迅速下降。年轻患者即使肾功能衰竭没有改善．应该考虑HDT作为未来的治疗选择。
11．3．1马法兰和环磷酰胺马法兰通过肾脏水解和排泄。厂家建议，如果肾小球滤过率(GRF)低于4o～50ml／rain．马法兰的起始剂量应该减半，在以后的疗程中，根据骨髓毒性调整剂量；马法兰不应该用于GFR低于3Oml／rain的患者。近来．Carlson等在回顾性分析NMSG试验肾功能不全患者资料的基础上提出．将起始剂量减少25，在以后的治疗中，根据骨髓毒性调整剂量。环磷酰胺代谢产物从尿排泄。厂家建议．如果GFR在1O～50ml／rain，剂量减少25；如果GFR低于10ml／min，则剂量减少5O。临床经验提示，在以后的治疗中根据反应逐步增加剂量是安全的。
l1．3．2VAD及相关方案长春新碱、阿霉素(Doxorubicin)以及地塞米松，有肾功能不全时，不需要调整剂量，而且可以用于严重肾功能衰竭的患者。单独使用大剂量地塞米松是有效的，而且可以立即给药，不需要等待中心静脉插管。肾功能损害患者去甲氧柔红霉素的毒性可能增加，因为肾脏排泄它的活性代谢物伊达比星醇。大多数可利用的数据是肌酐水平低于200／*mol／I。最近许多试验允许包括具有较高水平的血清肌酐，但是目前没有足够的资料去推荐常规使用口服去甲氧柔红霉素，或者对肌酐水平高于200~mol／I的患者的剂量调整进行指导。l1．3．3沙利度胺尽管资料有限，沙利度胺有希望成为处理肾功能衰竭患者最有效的药物。在肾功能不全患者中．沙利度胺的药代动力学似乎没有改变。在透析过程中，沙利度胺的清除率增加，但是，似乎没有必要追加剂量。不超过1的沙利度胺在尿中以原型排出．看来没有在肝脏或肾脏进行大量的代谢，似乎在血浆中经过非酶水解，形成多种降解产物。厂家不建议减少剂量。
11．4初始化疗耐受的患者
关于治疗原发性耐药疾病的最佳途径，缺乏随机对照试验的证据。但是很明显，患者对一种方案耐药，可能对其他方案有好的反应。对烷化剂类耐药的患者可能对VAD类的化疗方案敏感。相反，年轻患者在计划干细胞移植(SCT)前，对VAD作为初始化疗没有反应，但对大剂量马法兰(HDM)仍可能敏感．而大剂量治疗仍然是这些患者治疗选择。
重要的是确定这一小部分患者，虽然对MP治疗未达到副蛋白下降5O的反应，但处于无疾病进展的稳定状态．他们的生存期和那些对MP有完全反应的患者相当。
在原发性难治性疾病中，沙利度胺单用、联合地塞米松或联合地塞米松加上环磷酰胺，正在越来越多的被采用。在年轻患者中，更强烈的联合，如足叶乙甙、甲基强的松龙、阿糖胞苷以及顺铂的联合(ESHAP)，或地塞米松、环磷酰胺、足叶乙甙以及顺铂的联合(DCEP)，既可以获得反应，还可以动员干细胞，以使用大剂量马法兰巩固治疗成为可能。
l2大剂量化疗与移植
12．1自体干细胞移植
已发表的4个前瞻性的随机试验，按Durie和Salmon分期属于Ⅱ／Ⅲ期、年龄在65岁以下的初诊骨髓瘤患者，采用的标准化疗和大剂量化疗作为一线治疗的结果进行了比较(表9)。在大多数研究中，两组均给予干扰素作为维持治疗。
12．1．1预处理来自IFM(theIntergroupeFrancophoneduMyelome)的一个随机研究，比较了马法兰200mg／m与全身照射(TBI)8Gy加上马法兰140mg／m。的结果。使用TBI与增加的毒性有关，尽管这两组的EFS相当，但TBI组的OS较短。来自西班牙登记组的821例患者的回顾性分析，提示白消安联合马法兰(BuMe1)可以改善结果。建议对老年性患者以及那些肾功能衰竭的患者减量。
12．1．2年龄上述的研究中，上限年龄为6O或65岁。然而，来自许多单个中心的系列研究的数据提示，大于65岁的选择性患者，应用HDT的效果与年轻患者相似。在年龄大于6O岁的选择性患者中，可以安全进行HDT和自体干细胞移植(ASCT)。
12．1．3干细胞来源动员外周血干细胞(PBSC)的最佳方法不明。环磷酰胺(1．5～4g／m。)加上粒细胞集落刺激因子(G—CSF)被广泛应用。单克隆抗体诱导产生的干细胞和／或CD34+干细胞分选，确实减少了肿瘤细胞的污染。但是，复发的危险性并没有减少，而CD34+于细胞分选后，移植后的病毒感染的机会增加了。在异基因移植中，目前外周血是优于骨髓的干细胞来源，可能与复发率降低以及OS改善有关。但是，PBSCT也可能与广泛的慢性移植物抗宿主病(GVHD)的危险性增加有关。12．1．4单次与序贯移植的比较许多随机研究使用不同的方案，对单次与重复自体移植进行了比较。在法国IFM94研究中，包括初诊年龄小于6O岁的403例患者，所有患者都接受VAD，然后或者单次ASCT加HDM140mg／m和TBI8Gy；或者二次ASCT，第一次加HDM140mg／m，第二次加HDM140mg／m。和FBI。6年后，二次ASCT的中位EFS以及OS优于单次ASCT。中位OS分别是58个月和48个月(P一0．O1)。生存期的差异在随访4年后才变得明显。EFS的效果明显(中位数分别为3O个月和25个月，P一0．03)。7年的CR率分别有2O与l0。
目前来自德语国家骨髓瘤多中心组试验(GermanSpeakingMyelomaMuhicentreGrouptrial，GMMGHD2)的结果提示，序贯移植的EFS达到23个月，而非序贯移植的患者没有达到，序贯移植在EFS方面是有益的。12．1．5有肾功能衰竭的大剂量化疗几个中心报道了大剂量化疗结合自体干细胞支持，作为有肾功能衰竭患者甚至那些需要透析患者的可行的治疗方案。然而，与肾功能正常的患者相比，这组患者的非血液学毒性和治疗相关死亡率(TRM)较高。
建议
·65岁以下具有合适的体能状态和脏器功能的初诊患者．1HDT和ASCr应该作为主要治疗策略的一部分(A级建议．Ib证据)。
·大于65岁的患者，具有好的体能状态，可以考虑HDT和ASCT(B级建议，Ⅱa证据)。
·建议单用马法兰而不用TBI进行预处理(B级建议，Ⅱa证据)。马法兰的常用剂量是200mg／m，老年(超过65～7O岁)和肾功能衰竭患者应该减量。
·目前的证据不能建议进行计划重复(序贯)ASCT。但是．建议采集足够的干细胞支持两个疗程的大剂量化疗(C级建议．Ⅳ等证据)。
·目前可以利用的净化方法，没有显示出对临床的益处．因此，不做建议(A级建议，Ib证据)。
·有严重肾功能不全(肌酐清除率／GFR小于3Oml／min)的患者，可以考虑HDT和ASCT，但马法兰的剂量应该减为14O【mg／m(B级建议，Ⅱb证据)，而且这个操作仅能在具有特别l专长的中心进行实施(c级建议，Ⅳ等证据)。
l3异体干细胞移植
13．1采用常规预处理方案的移植应用常规预处理和人类白细胞抗原(HLA)匹配的同胞供者进行的异体SCT，能够使患者长期生存，在较年轻患者也许起作用，但这仅是少部分有条件患者的一项选择。应用常规预处理进行异体移植的主要问题之一是治疗相关死亡率(TRM)高。但是，目前来自EBMT和单中心研究的证据表明．近10年来，这个问题已经得到改善。2年的TRM已经有1994年前的46降为3O。这可能反映在疾病早期的移植、加强支持疗法和／或谨慎选择患者。
在首次反应中进行移植的患者有6O的机会进入CR．这些患者中，1／3处于持续的分子学缓解，复发的危险性很低。异体SCT后复发的患者，显示对供者淋巴细胞输注(DII)有反应，报道的反应率超过5O，CR率为17。也有证据表明，应用DII或IFN作免疫调节治疗，可以诱导那些移植后3～6个月仍有残留病证据的患者获得CR。T细胞清除(体内或体外)已经被成功地用来减少和调节GVHD的发生，但是也发现这种方法减少了移植物抗骨髓瘤(GvM)效应。
l3．2降低强度预处理方案的异体移植
降低强度预处理(RIC)异体移植的目的，是诱导GvM效应，同时减少预处理毒性。很明显，RIC异体移植与较低的毒性和较低的TRM有关，但是，长期效果仍然需要评估。各种不同的预处理方案正在应用中，一些包含了低剂量照射，一些单独使用化疗，以及包括Campath1H(阿仑单抗)的其他方案。根据这些不同类型的预处理，目前不能形成明确的建议。
低强度预处理异体移植可以单独应用，或者在自体移植后接着进行，比如，作为序贯移植步骤的一部分。
l3．3匹配的无关供者移植
使用常规预处理进行匹配的无关供者(MUD)移植，其TRM明显高于匹配同胞SCTs，目前不被推荐。建议
·初次化疗后至少获得部分缓解的5O岁以下患者，可以考虑HI』A匹配同胞异体SCT。如有可能，这一操作应作为临床试验的一部分(B级建议，Ⅱb证据)。
·移植后疾病持续存在或进展的患者，应该考虑DII(B级建议，Ⅱa证据)。
·SCT应该在EBMT认可的中心进行，在那里资料分别被收集，作为国际移植登记的一部分(c级建议，Ⅳ等证据)。
·7O岁以下具有HIA一匹配同胞的患者，可以考虑RIC异体移植(B级建议，Ⅱb证据)。这个过程通常接在初次自体移植之后，并应该在疾病的早期阶段进行，而且总是应该作为临床试验的一部分(C级建议，Ⅳ等证据)。
·应用RIC的匹配的无关供者移植，在临床试验的情况下可考虑，目前不推荐作为常规预处理(c级建议)。
l4维持治疗
在随单独的化疗或干细胞移植之后达到平台期，抗骨髓瘤维持治疗的作用尚不清楚。在获得平台期之后，继续常规化疗是无益的。在维持治疗中应用的几种药物已经得到研究，包括a—IFN、类固醇以及新的药物，比如沙利度胺、沙利度胺衍生物以及硼替佐米。
14．1aIFN作维持治疗
许多研究已经验证了在诱导化疗和自体移植后IFN作维持治疗的作用。在来自NMSG的一个大的随机研究中，诱导治疗不仅加入IFNMP，而且被用作进一步的维持治疗。IFN可以使无复发生存期延长6个月，但是仅有小的和无统计意义的延长。这个研究也显示，接受IFN的患者在治疗的第一年，生命质量下降，每个QAIY花费高。来自EBMT登记处回顾性病例对照研究资料提示，在HDT后接受IFN维持治疗，患者的PFS和OS明显延长。但这一资料是非随机的且易发生偏差。有1543例患者在诱导缓解后随机接受IFN维持治疗的12个临床试验，以及2469例患者接受诱导期及维持缓解期IFN的12个临床试验资料的汇粹分析显示，仅用IFN作维持治疗，FPS获得明显改进(，J一0．00001)，平均PFS延长6月，而平均0S延长7月。
l4．2类固醇作为维持治疗
国际输血及血液学杂志2006年第19卷第5期目前仅有一项探讨单独使用糖皮质激素作为维持治疗的研究Berenson等比较了隔日1=1服两种不同剂量强的松(10mg与50mg)的效果，这些骨髓瘤患者对VAD联合强的松加或不加奎宁的诱导治疗有反应。与10mg(生理剂量)相比，每周3次接受50mg(药理剂量)的患者，其PFS(14个月对5个月)和OS(37个月对26个月)都明显改善。Salmon等调查比较IFN联合强的松与IFN单独维持缓解的疗效，PFS从9个月延长到19个月。
14．3沙利度胺以及新的药物作维持治疗在起始化疗或干细胞移植后的平台期、用作维持治疗的几个新药物目前正在研究中，包括沙利度胺、沙利度胺衍生物(Revimid，Celgene，美国)以及硼替佐米。尽管初步数据提示可以延长缓解期，但是在这种情况下，它们的作用在没有进一步随访之前仍不清楚，需要进一步观察。沙利度胺作为维持治疗可以耐受的剂量仍有待确定。
l5疾病复发／进展的处理
因为几乎所有骨髓瘤患者都会复发，总的治疗策略应该包括复发时治疗复发的计划。图2中概括了建议的策略。在大多数情况下，治疗的目的仍然是控制疾病、减轻症状、改善生活质量以及延长生存期。
有证据显示，如果患者初次使用MP化疗，并且获得稳定的平台期，5O的患者仍可以将MP作为再次获得反应的合适治疗。过去用烷化剂治疗的患者，可能对VAD、VAD相关或去甲氧柔红霉素为基础的方案反应。在过去的3～4年中，沙利度胺在复发疾病中的效果显著，引起沙利度胺的普遍应用，单独或联合地塞米松，作为复发疾病的起始治疗。
15．1沙利度胺
沙利度胺作为单一药物，可以使至少3O％的复发／难冶患者产生反应。近来Glasmacher等对沙利度胺作为单一药物、治疗复发或难治疾病的42个Ⅱ期临床试验进行了系统综述。在大多数研究中，标准剂量是每天800mg。但中位耐受剂量是400mg。该综述显示，1629例中有29％获得PR／CR，表明有令人信服的疗效证据。3o的患者发生神经病变，但VET并未增加。沙利度胺与地塞米松，或者沙利度胺与地塞米松以及环磷酰胺的结合，可以使6o的复发／难治性患者产生反应。当加入地塞米松时，深静脉血栓(DVT)的发生频率似乎也有增加。大多数对沙利度胺有反应的患者，3周后，M一蛋白下降。因此，治疗开始时，可以单独使用沙利度胺，3～4周后没有反应的患者，增加地塞米松。
沙利度胺衍生物雷利杜安的效果，看起来与母本相似。这些药物与化疗的结合，目前正在评估。现在仍不清楚沙利度胺衍生物形成血栓的能力是否低于沙利度胺。
15．2其他方法
近来研究显示，蛋白酶体抑制剂硼替佐米，可以使大约3O的复发性患者产生反应；增加地塞米松，可以使某些对单用硼替佐米无效的患者产生反应。一项670例患者进行硼替佐米脉冲加入地塞米松的Ⅲ期试验显示上佳的反应率，与地塞米松单用比较，平均TTP是76个月比32个月，1年成活率是89比72，CR+PR是45比26。硼替佐米与其他药物的联合，近来正在评估中。目前，在欧洲大陆以及英国，硼替佐米被允许作为骨髓瘤治疗的三线药物。对那些先前末作干细胞移植的患者，可以考虑HDT和ASCT。在ASCT后复发的选择性患者，第二次HDT同样是有效的策略。
三氧化二砷已经用于骨髓瘤的治疗，但成功的患者有限。对于再次复发或晚期复发的患者，或者那些再次复发或晚期复发、因为其他原因(比如细胞减少)不能接受化疗的患者，单一类固醇也许足有效的。对于细胞减少的患者，每周一次口服或静脉注射环磷酰胺，仍然是一种有用的方法。对于全身广泛骨痛以及对化疗和类固醇耐受的患者．交替半身照射是有用的姑息疗法。因为可引起骨髓抑制，需要引起注意
l6疾病晚期的处理
因为骨髓瘤是一种具有慢性和复发过程的难以治愈的疾病，确定何时成为严格意义上的姑息疗法，有一定的困难。但是，如果治疗的主要目的是为了缓解痛苦和症状，而不是为了达到控制疾病的发作，称之为姑息治疗可能是合适的。骨髓瘤的治疗，典型地结合了控制疾病和姑息治疗的目的。医院对某些患者临终关怀可能是合适的，而其他患者可能愿意在家治疗，在这两种情况下，姑息治疗人员应该积极参与。如果出现骨痛，骨痛的处理成为治疗的必要部分。有报道二磷酸盐缓解骨痛是有效的。放疗可以用来止痛，甚至在疾病的晚期，椎体整形术或者脊柱后凸成形术能快速止痛。疾病早期的并发症，比如高钙血症、肾功能衰竭以及感染，常在疾病的晚期出现。临床医生需要谨慎决定这些并发症的适当治疗和疾病早期给予的治疗方法是否应该继续使用告知患者及其家属实情是重要的，使他们有机会和医生讨论患者的症状以及合适的治疗方案。