前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见肿瘤之一，在美国占男性肿瘤死亡率第二位，近年来在我国的发病率和死亡率也逐年升高。前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，所以大多数前列腺癌开始对祛除雄激素治疗是有效的，但大多数患者在接受内分泌治疗后18-24个月会转变成为激素难治性前列腺癌(hormonerefractmTprostatecancer．HRPC)，而HRPC的治疗一直是前列腺癌治疗的难点。
TAX一327和SWOG一9916研究证实以泰索帝为主的化疗可以延长HRPC患者生存期，使得HRPC的治疗进入了新纪元。目前以泰索帝为主的化疗方案已成为治疗HRPC的标准方案。本文将有关泰索帝化疗方面最新的治疗进展以及近两年来其他关于HRPC的治疗进展作一综述。
一．泰索帝为主的化疗
1．以泰索帝为基硎l的化疗泰索帝(Docetaxe1)是一种半合成的紫杉醇衍生物。通过促进微管聚合，阻止微管正常的牛理解聚，影响细胞有丝分裂过程，从而诱导癌细胞捌亡，时能抑制pel一2和pcl—xl的基因表达⋯。
SWOG一9916和TAX一327两项1=【I期临床随机对照研究证实了泰索帝在HRPC治疗中的重要作用。基于这两项研究的结果，美国FPA在2004年5月批准泰索帝75mg／m联合强的松的3W方案为治疗HRPC的一线治疗，现在欧洲以及亚洲许多国家也以这一方案作为HRPC的标准治疗方案。
2．泰索帝运的时机在泰索帝运用于临床之前，对于HRPC的病人，主要采取二线内分泌治疗，包括加用抗雄激素制剂治疗(如氟他胺、康十得)、抗雄激素制剂撤退治疗、肾上腺来源雄激素的抑制剂(氨基导眠能、酮康唑)、低剂量雌激素等。但是通常对于改善生存期没有明显的帮助。那么，早期运用泰索帝为基础的化疗是否可以成为所有HRPC患者的首选治疗呢?欧洲一些学者提出：对于PSA倍增速度缓慢并且没有临床症状的患者可以积极随访；PSA倍增缓慢且仅伴有骨转移症状的患者，可以采取二线内分泌治疗，如酮康唑+唑来膦酸或者姑息性放疗；PSA倍增速度快或者有骨以外内脏转移的患者，则可以早期运用以泰索帝为基础的化疗方案。
3．泰索帝与其他药物联合治疗泰索帝被FDA批准成为HRPC一线治疗后，临床医师开始寻求与泰索帝联合用药增强疗效，并减少其毒副作用。
(1)雌二醇氮芥(estramustine)：SWOG一9916研究中将泰索帝与雌二醇氮芥联合运用，相较于对照组在生存期、中位生存时问方面都有显著提高。但是与TAX一327研究中泰索帝／泼尼松方案相比在生存期上没有差异，而且心脏毒性和胃肠道副反应明显增加。
(2)骨化三醇(calcitrio1)：骨化三醇是人体内维生素D最重要的活性产物，高剂量的骨化三醇对肿瘤细胞具有抗增殖和促凋亡的作用。BeerTM的一项临床II期研究表明，泰索帝和骨化三醇合用在有症状的转移性HRPC中能有效减低PSA并提高患者的生存质量(QOL)，且毒副反应比泰索帝每剧剂量组更轻。
(3)沙利度胺(thalidomide)：沙利度胺是一种血管生成抑制剂，列肿瘤血管生成有抑制作用，但曾因其致畸及神经毒特性而退出市场。Dahut1最近将泰索帝和沙利度胺联合治疗75例HRPC患者，与单用泰索帝组比较，平均观察26-4个月后，在PSA水平下降(50％：37％)，中位无进展生存时间(5．9个月：3．7个月，P=0．32)方面，联合组均优于单用组，但差异无统计学意义。其第1II期临床研究正在进行中。
(4)贝伐单抗(bevacizumab)：贝伐单抗是一种_胁管内皮生成因子单克隆抗体，能抑制肿瘤m管的生长而发挥抗肿瘤作用。在一项II期非对照临床研究CALGB一90006中，贝伐单抗与泰索帝、雌二醇氮芥联合运用于75名未使用过化疗的HRPC进展期患者，PSA反应率达到77％，PSA中位无进展时间为10．3个月，副作用主要是非致命性的深静脉血栓，可用华法林预防之。
(5)阿曲生坦(atrasentan)：阿曲生坦是一种内皮素受休拈抗剂，内皮素一1在HRPC进展过程中参与成骨细胞的损害，并通过MAPK通路影响癌细胞凋亡l。一项Meta分析收集了1002例口服阿曲生坦10mg／d的II期和III期临床研究结果，证实了阿曲生坦对于无症状的HRPC患者延缓生化复发和临床症状是有效的。
二、其他二线化疗
1．米托蒽醌(mitoxantrone)：米托蒽醌是一种总环类衍生物，曾因其能有效缓解HRPC疼痛等症状而被FDA批准为HRPC化疗方案之一，现在已不再作为首选的方案。Michels等”收集了83例病例，一组先用泰索帝再用米托蒽醌．另一组则先用米托蒽醌再用泰索帝结果在PSA反应率一差异有统计学意义，二线使用泰素帝组疗效高于二线使用米托蒽醌组(44％：15％，P=0．012)，但在总生存率上差异无统计学意义。因此，米托蒽醌仍适用于泰索帝治疗失败的HRPC二线化疗，特别是那些可以改善肿瘤引起的疼痛症状的。但要注意米托蒽醌的毒副作用，主要包括骨髓抑制、心脏毒性等。2．长春瑞宾(vinorelhine)：长春瑞宾是一类半合成的长春花碱类似物。虽然，长春瑞宾的疗效较泰索帝还是略逊一些⋯。，但近期一项III期临床研究”证实了长春瑞宾比一些二线内分泌治疗(氨基导眠能)具有更长的无进展生存时间(3．7个月：2．8个月，P=0．055o而另一项研究”也证明了口服长春瑞宾对于那些有使用泰索帝禁忌证的高龄的HRPC患者同样是安全和有效的。因此，它对于那些泰索帝禁忌或者治疗无效的高龄患者是一种治疗的选择。
3．ixabepilone：ixabepilone是一种新型的埃博霉素一B衍生物，埃博霉素是一种大环内酯类化合物，与紫杉醇在生物学上具有相似性，而且在许多方面优于紫杉醇，例如：它由微生物产生，具有通过微生物发酵大规模生产的潜力，水溶性好，结构比紫杉醇简单，具有良好的化学修饰潜力，对紫杉醇耐药的肿瘤细胞具有高活性等[1510ixabepilone于2000年面世后便表现出对肿瘤细胞良好的抗瘤效果，特别是在一些对于紫杉醇耐药的肿瘤株，如卵巢癌Pat一7，乳腺癌Pat一21。因此现在人们也开始关注ixabepilone对于泰索帝抵抗性HRPC的疗效。一项多中心的IT期临床研究中[171,对单用ixabepilone以及与雌二醇氮芥联合应用的疗效进行比较，结果发现两组都能缩小可测量的转移病灶(单用：联用=23％：44％)，并且有效降低PSA(单用48％：联用69％)。ixabepilone的毒副作用很轻微，患者基本上都可以耐受。现在有越来越多的学者将ixabepilone作为HRPC二线甚至是泰索帝的替代药物展开临床研究，该药将来可能成为HRPC新的一线化疗药物。
三、双膦酸盐类——唑来膦酸
双膦酸盐(bisphosphonates)是人工合成的焦膦酸盐化合物，通过结合至骨代谢异常的部位，对抗破骨细胞的水解酶，抑制破骨细胞的活动和增殖，从而抑制骨质吸收。唑来膦酸是新一代含N基团的双膦酸盐药物，疗效更好。唑来膦酸(zoledronic：)是目前唯一一种证实能减少前列腺癌骨转移性骨并发症并能持久缓解疼痛的双膦酸盐药物[181。在一项国际性随机双盲临床研究中[191，634例伴骨转移的HRPC患者被分为唑来膦酸组(4mg，每3w1次)以及安慰剂组，初始治疗终点为首次发生骨相关事件(SREo在上述治疗15个月后，实验组至少发生1次SRE的病例少于安慰剂组(38％：49％，0．028)，相对于安慰剂组，实验组SRE的危险性降低36％。而且对于缓解前列腺癌患者不同时间骨痛(3，9，24个月)都显著优于安慰剂组。最常见的不良反应是在短时间内骨痛加重，但仍低于安慰剂组(50．5％：61．6％)，绝大多数患者都可耐受本药。
当然，双膦酸盐对于非骨转移的前列腺癌患者是否有效尚无定论，目前尚不推荐常规使用双膦酸盐类药物预防骨质丢失，但是有学者认为对于基础BMD较低者，如在治疗过程中出现BMD丢失，可考虑使用唑来膦酸.
四、免疫治疗
前列腺癌一直被认为是一类适宜于免疫治疗的肿瘤。树突状细胞、细胞因子以及前列腺癌众多的抗原标志，都可以作为免疫治疗的靶向目标。目前，许多疫苗的研究已经进入了临床II、III期。
1．以树突状细胞为基础的疫苗树突状细胞(DC)是目前发现的功能最强大的抗原提呈细胞(anitgen—presentingc。11，APCo利用DC可以特异性激活T细胞的特点，将肿瘤抗原、肿瘤抗原多肽、肿瘤提取物载荷于DC，可用于肿瘤免疫治疗中。
provenge是由Small等在体外，采用前列腺酸性膦酸酯酶和粒细胞+巨噬细胞集落刺激因子的重组融合蛋白，体外冲击DC而制成的一种免疫疫苗。最近，一项涉及127名HRPC患者的临床III期研究已经得到了初步结果，运用provenge的实验组患者在疾病无进展生存期及总生存期方面均优于对照组(中位生存期25．9个月：20个月)，而且在Gleason评分≤7分的患者更加明显。这是目前为止第一项证实免疫治疗可以改善HRPC患者生存期的临床研究，为临床HRPC的免疫治疗带来了可能。
2．以细胞因子为基础的免疫治疗细胞因子(cytokines)是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。细胞因子不但可以直接杀伤肿瘤细胞和破坏肿瘤血管，而且在各种抗肿瘤效应细胞的分化成熟和激活过程中起到重要的作用。现在研究最热门的就是粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)。
GM—CSF是一种单体糖蛋白，可以强力刺激粒细胞和巨噬细胞的生成，并促进DC的迁移、成熟和存活。通过刺激巨噬细胞分泌TNFd，GM—CSF可以直接介导抗肿瘤活性[2310最近，研究者将从自体前列腺癌细胞株PC一3和LNCaP的细胞中导人GM—CSF基因后产生的GVAX疫苗，运用于HRPC治疗。在一项II期临床研究中口。GVAX被应用于34名进展期HRPC患者，结果证实它能短暂降低部分患者的血清PSA水平，延缓PSA进展以及临床进展时间，中位生存时间达到26个月。
其他细胞因子如IL一2、IFN、TNFd等也被逐渐运用于HRPC的临床治疗，但目前尚没有一项研究能够证明这些细胞因子治疗能改善HRPC的生存期。
3．以肿瘤相关抗原为基础的免疫治疗将肿瘤相关抗原作为HRPC治疗的靶目标，对癌细胞可以产生特异性杀伤作用。目前用于前列腺癌免疫治疗的靶向抗原主要有PSMA、PSCA、PSA、PAP等。
Inoue等用HLA—A2402结合激发产生的PAP213-221多肽促使产生肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞，对PAP阳性前列腺癌细胞有显著细胞毒性。Tjoa等提取PSMA中的多肽在体外经PSMA—P1和PSMA—P2冲击致敏的DC细胞回输体内来治疗前列腺癌患者，结果表明患者血清PSA下降，并发现T细胞免疫反应明显增强，持续时间平均为200天左右，未出现明显不良反应。以上这些结果虽然仍停留在I／II期，但是以此作为靶目标的免疫治疗可能具有非常大的潜力。
五、基因靶向治疗
前列腺癌基因治疗是将目的基因转移至前列腺癌肿瘤细胞内进行表达，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的，包括修正基因治疗、自杀基因治疗和基因免疫调节治疗等。现在已经发现HRPC的发生、发展过程中，存在多种致癌基因和抑癌基因的异常表达，如hcl一2，丛生蛋白基因等。针对这些异常的靶基因进行反义核苷酸修饰，从而达到抑癌、杀癌的作用，现在临床上已经有许多靶向基因治疗项目展开，见表1。其中Bel一2反义核苷酸G3139、丛生蛋白反义核苷酸OGX一011口都得到了广泛的关注。
六、结论与展望
近两年来，在HRPC治疗方面的确发展迅速，新的药物、新的靶向、新的方法不断涌现，为更安全、更有效地治疗HRPC患者提供了有益经验。但是，HRPC仍然是一种无法治愈、预后不佳的疾病。以泰索帝为基础的化疗已经成为HRPC标准的一线治疗方案，关于不同类型的HRPC患者进行化疗的时机，还有如何通过联合化疗来降低化疗副反应、延长生存期、改善症状等问题，仍然需要更多的循证医学的证据来解答。其他二线化疗药物，如长春瑞宾、ixabepilone等已经取得了令人振奋的成果。唑来膦酸已经被FDA批准用于HRPC骨转移患者预防骨并发症的发生，而在未发生骨转移的HRPC患者是否使用尚无定论。免疫治疗和基因治疗都是当今热门的研究方向，有许多新的成果和技术被应用丁临床以及临床前期T作中。prt，venge是前为止第一个被报道能改善HRPC牛存期的免疫制剂。十月信随着细胞免疫学、分子生物学和蛋白组学的不断发展，将会有更多药物能更特异地、更直接地针对肿瘤细胞，可能使HRPC的治疗能够真『F地“溯本求源”。