生物治疗指用生物来源的制剂或调节生物反应的制剂治疗肿瘤的方法。这些制剂通过调节细胞生物学行为(如增殖、凋、分化、血管生成、侵袭和转移等)和调节宿主免疫反应而发挥作用。1894年Coley用细菌毒素治疗肉瘤，成为肿瘤生物治疗的鼻祖。现代肿瘤生物治疗则起始于1986年美国FDA批准重组干扰素上市从定义上可以看出，生物治疗的范畴较为广泛，包括：①细胞因子．如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、造血生长因子等。②单克隆抗体，如利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等。③免疫效应细胞，如肿瘤浸润淋巴细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、细胞毒淋巴细胞、NK细胞等。④免疫刺激剂，如卡介苗、0K-432、蛋白质疫苗、肿瘤细胞疫苗、树突细胞疫苗等。⑤基因药物，如重组人p53腺病毒、E1．B缺陷腺病毒等。⑥非细胞毒性小分子靶点药物．如伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、索那菲尼和维甲酸等。生物治疗也可简单分为分子靶点治疗和免疫细胞治疗两大类，分子靶点治疗包括小分子化合物、单克隆抗体和基因药物，近5年单克隆抗体治疗、基因治疗和免疫细胞治疗在鼻咽癌治疗方面均取得一定进展
1EGFR抑制剂治疗
上皮生长因子受体(EGFR)广泛分布T@-~L动物的上皮细胞膜上，与细胞的增殖、死亡和分化有关目前，EGFR的小分子抑制剂吉非替尼、埃罗替尼被批准用于转移性非小细胞肺癌，EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(Cetuximab、C225、爱必妥)和Pani—tuzumab被批准用于转移性结肠癌和头颈鳞癌。80％以上的晚期鼻咽癌组织表达EGFR，高表达EGFR者预后较差。在Ⅱ期临床试验中，EGFR单克隆抗体尼妥珠单抗(Nimotuzumab、h—R3、泰新生)联合放疗对局部晚期鼻咽癌有效I。137例局部晚期鼻咽癌患者随机分为单纯放疗组和联合治疗组，放疗组接受根治性常规分割放疗，联合治疗组增加尼妥珠单抗每人每周100rag在放疗结束、放疗后5周和放疗后17周，联合放疗组的完全缓解率分别为65．6％、87．5％和90．6％，而单纯放疗组分别为27．3％、42．4％~I151．5％。尼妥珠单抗没有明显增加放疗的毒副作用，与尼妥珠单抗有关的毒副作用包括发热(43％)、血压下降(2．9％)、皮疹(1．4％)、头晕(2．9％)。
EGFR单克隆抗体西妥昔单抗联合卡铂对铂类耐药的转移性鼻咽癌也有效。西妥昔单抗是抗EGFR的人鼠嵌合抗体，由小鼠抗EGFR抗体的Fv段、人IgG1型抗体的重链和K轻链的恒定区组成．分子量152kD。Chan等I1报告转移性鼻咽癌患者在接受含铂方案化疗后12个月内进展者接受西妥昔单抗(首刹400mg／m，以后每周250mg／mz)联合卡铂(AUC=5，3周重复)治疗。在可评价59例患者中，PR为l1．7％，SD为483％，中位疾病进展时间为8l天．中位生存时问为233天。尽管动物试验显示EGFR小分子抑制剂易瑞沙抑制鼻咽癌裸鼠移植瘤生长．未见相应的临床研究报道
尼妥珠单抗是人源化抗体，其毒副作用相对较小。西妥昔单抗是人鼠嵌合抗体，即使预防性使用组织胺受体拈抗剂，仍可能发生严重过敏反应(3％)，但致死性过敏反应的概率低于0．001％典型过敏反应表现为荨麻疹、呼吸闲难、低血压和心跳骤停。脂溢性皮炎和痤疮样皮疹常见于头部、颈部和躯干。停药后消失。值得注意的是，两妥昔单抗联合DDP可导致会咽炎，诱发重度呼吸同难。两妥昔单抗联合头颈部放疗可能诱发心脏骤停(2％)，冠心病、心律不齐或慢性心力衰竭的患者在放疗过程中应谨慎使用西妥昔单抗．
没有证据显示EGFR蛋白表达水平与EGFR单抗的疗效相关但肿瘤细胞EGFR基因扩增、k-ras基凶突变、AKT蛋白磷酸化可能影响其疗效。皮疹与两妥昔单抗疗效相关，在使用西妥昔单抗22天后若无皮疹出现．可考虑每周增加两妥昔单抗50mg／m，到总剂量每周500mg／m为止除调节肿瘤细胞增殖外，EGFR通路也参与调节肿瘤血管生成，因此，EGFR单抗联合放、化疗显示协同作用的机制可能是多方面的。抑制EGF／EGFR通路和VEGF／VEGFR通路的直接作用为提高肿瘤细胞和血管内皮细胞对化疗、放疗的敏感性，抑制放／化疗问期肿瘤再增殖，而抑制EG~EGFR通路和VEGF／VEGFR通路的间接作用为使肿瘤血管“正常化”，降低组织间压力，有利于氧分子和化疗药物弥散，
2腺病毒基因治疗
在鼻口凶癌细胞中EBV结合p53蛋白，使其失活。一种治疗策略是制备在p53功能异常细胞中选择性复制的病毒，如E一1B基因缺陷腺病毒(Onyx一015、d11520、HlO1、安柯瑞)，另一种治疗策略是用野生型p53基因恢复肿瘤细胞p53蛋白功能，如重组人p53腺病毒(rAd—p53、今又生)。E—lB基冈缺陷腺病毒是2型和5型腺病毒的嵌合体．缺乏E一1B．55kD基冈、E310．4和l4．7基因。从理论上讲，在p53基冈功能正常的细胞中，E．1B基因缺陷腺病毒不复制，对细胞无毒。而在p53基因失活的细胞中增殖，E一1B基因缺陷腺病毒复制，导致细胞裂解。瘤内注射2x10：病毒颗粒(VP)时没有观察到最大耐受剂量(MTD)，中和抗体不影响E一1B基冈缺陷腺病毒感染肿瘤细胞。在肿瘤组织内能检测到病毒复制，但没有观察到E一1B基冈缺陷腺病毒病毒复制与肿瘤p53基因功能状态的关系。E一1B基因缺陷腺病毒与放疗、化疗联合具有协同作用。在治疗转移性头颈癌和食管鳞癌的Ⅲ期临床试验中。E一1B基因缺陷腺病毒联合化疗优于单纯化疗。单纯化疗组接受PFfDDP+5．Fu)或AF(ADM+5一Fu)，每3周重复。联合治疗组在化疗同时增加E一1B基冈缺陷腺病毒5X10VP／天，连续5天在可评价的123例患者中，单纯化疗组有效率为39．6％，联合治疗组为78．8％。在本组患者中，91例为鼻咽癌，单纯化疗组有效率为57．1％．联合治疗组为75．6％。
腺病毒基冈组稳定．捅入外源基因的腺病毒在传代中一般保持不变。腺病毒不仪感染分裂期细胞，也感染静止期细胞，病毒基罔组不整合于宿主基因组腺病毒表达外源基冈水平高，容易操作，使其成为常用的基因治疗载体第一代的腺病毒载体删除El区和E3区，丧失复制能力，可插入外源基因的最
大容量为8．5kb。在重组人p53腺病毒中，人p53基因置于CMv立即一早期启动子控制之下。I、Ⅱ期临床试验表明，瘤内注射rAd—p53是安全的。与E一1B基因缺陷腺病毒类似，腺病毒中和抗体不影响重组腺病毒感染肿瘤细胞，在肿瘤组织内可检测到p53基因表达。rAd．p53与放化疗也有协同作用若在放疗期间每周瘤内注射rAd—p531xl0VP一次，放疗结束时鼻咽癌CR为75％，而单纯放疗仪l5％。头颈鳞癌患者同样接受rAd—p53联合放疗后CR为59％，PR为35％，而单纯放疗患者分别为6％和l6％l71。2004年初Introgen公司报告rAd—p53治疗350例头颈鳞癌患者的结果。rAd．p53单药有效率为13％，联合DDP、5一Fu有效率为4l％。rAd—p53的毒副反应与E—lB基因缺陷腺病毒的毒副反应相似，包括寒战、发热、淋巴细胞降低、血小板降低和转氨酶升高等。肝动脉灌注rAd—p53后3h，部分患者m中TNF一、IL一6和IFN一浓度升高，出现消耗性凝血的实验室改变。我国分别于2003年和2005年批准rAd．p53(今又生)和E—lB基因缺陷腺病毒(安柯瑞)治疗鼻咽癌

3EBV病毒特异性CTL治疗
鼻咽癌细胞表达HLAI类分子，抗原递呈机制正常，鼻咽癌病人外周血中存在EBV特异性CTL，具备细胞免疫治疗的基础。Chua等报告EBV特异性多克隆CTL(5×1073×10)治疗4例晚期鼻咽癌病人，除外周血EBV拷叽数降低外，没有观察到肿瘤缩小。Straathof等报告6例复发性／难治性鼻咽癌病人接受EBV特异性多克隆CTL(2x10~m2～2x108／m)后，CR2例，PR2例，SD1例，PD1例。5例病人的外周血EBV拷贝数存6周内明显降低．另1例在治疗前没有检测到EBV。EBV特异性多克隆CTL输注没有明显毒副作用。

综上所述，生物治疗技术的进步使鼻咽癌患者获得更多治疗机会，但是，鼻咽癌是地区性疾病，受到国际社会的关注程度有限，需要更多的循证医学证据来证实生物治疗对鼻咽癌的有效性。