全球每年大约有100万大肠癌新发病例，美国每年约l5万，在西方国家已是第2位癌亡原因。我国近年来大肠癌发病率亦呈上升趋势，据上海市的材料，1999年的发病率大约为40／10万。占我国全部癌症死亡的第4位。如早期发现，术后5年生存率可达90％以上，但大多数患者都就诊较晚，确诊时多已有转移，故总的5年生存率只有50％左右。过去20多年来在诊疗上有较大的进展。但总的生存率并未明显提高。发病原因尚不完全清楚，大约25％的大肠癌有遗传背景。其中家族性腺瘤性息肉病(FAP)占1％，遗传性非息肉性大肠癌(HNPCC)占5％一10％。其余则为散发性。炎性肠病(溃疡性结肠炎和克隆病)、环境因素(特别是钦食和酒精)与大肠癌的发生有一定关系。
1大肠癌的发病机制
关于大肠癌的发病机制研究比较深入，它是一个涉及多基因、多步骤和多途径的过程。目前认为有两种途径：一是染色体不稳定，涉及APC、DDC、k-ras和p53等基因：另一为错配修复(MMR)途径，主要涉及错配修复基因。除了HNPCC是由于MMR基因突变所致外，在散发性大肠癌中也有15％通过MMR基因突变而发生。
腺瘤大肠粘膜上隆起的新生物统称为息肉，炎性息肉和增生性息肉一般不会癌变。腺瘤性息肉是真性肿瘤，绝大多数大肠癌是从腺瘤发展而来，即所谓“腺瘤一癌顺序”。腺瘤恶变与其类型和大小有关。通常所见大肠腺瘤中70％为管状腺瘤，20％为混合腺瘤，10％为绒毛状腺瘤。腺瘤愈大则其中所含绒毛状腺瘤成份愈高，后者比一般管状腺瘤恶变机会大。小于5mrn的腺瘤恶变机会很小，大于lcm的腺瘤则多半有癌，无蒂者比有蒂者危险性大，绒毛状腺瘤更易发生癌变。一般估认从正常粘膜发生腺瘤需要5年时间，腺瘤癌变再需要5年。国外尸检发现50岁以上的人30％有大肠腺瘤，如果肠镜发现一个腺瘤，则同时出现多个腺瘤的机会为33％，即使电切了一个腺瘤以后还要定期复查，因为异时性腺瘤出现的机会有30％一50％，癌变机会也比常人高。目前认为内镜下及时切除腺瘤是预防大肠癌最有效的方法。腺瘤切除后要做详细的病理检查，如有癌变要看其蒂部有无癌，如蒂部有癌需行肠壁部分切除或肠段切除。如蒂部无癌则不必做任何手术，密切随访观察即可。绒毛状腺瘤的处理宜采取慎重态度，要做比较广泛的切除，因为复发和癌变机会均大，更要密切随访复查
大肠癌的化学预防是目前研究的热门课题，非甾体类抗炎药物(NSAIDs)的预防作用得到重视，阿斯匹林是最普通的药物，但有胃粘膜损伤的副作用，对老年人更为危险。以往应用最多的是舒林酸(sulindac)商品名又名奇诺力(clinoril)。目前应用最普遍为COX．2抑制剂塞莱昔布(西乐葆，celecoxib)和罗非昔布(万络，ruficoxib)。均对多发大肠息肉的患者有减少和预防息肉电切后再生长的效果。也推荐在FAP患者行回直肠吻合术后长期服用。
2大肠癌的治疗
2．1手术是肠癌治疗的首选方式
几十年来手术方式基本上没有多大变化，切除含肿瘤的肠段和引流区的淋巴结并防止术中医源性扩散是手术的要点。当癌肿侵犯到浆膜时，最易发生癌细胞腹腔种植，这是结肠癌术后复发导致死亡的一个重要原因。此时应在病变部位涂以碘酊，并用多层纱布缝合包扎保护。中下段直肠癌保留肛门手术愈来愈受到重视。西方已达80％以上。主要是从单纯的生物模式向社会．生物模式转变而发生的观念上的变化。一方面重视患者的生活质量，另一方面通过长期观察发现保肛手术的复发率与腹会阴联合切除相似。但病例选择仍然十分重要。吻合器的使用从技术上得到改进。直肠癌手术注意保存盆腔植物神经，避免发生术后性功能障碍和尿潴留。全直肠系膜切除(TME)降低了局部复发率，至7％甚至更低。低位直肠癌采用结肠J袋成形吻合术或降结肠整形吻合，可以减轻术后便频的症状。早期下段直肠癌(T1—2)可以行局部切除从而保留了肛门，选择适当的病例可获得很好的结果，但不能盲目地扩大适应证。手术可经肛门或经骶，经直肠镜切除是近十余年来的一项新技术，但设备昂贵。术前影像学的评估，特别是腔内B超对直肠癌临床分期起了重要的作用，可作为选择手术方式的可靠依据。随着腹腔镜技术的进步，结肠癌采取腹腔镜下切除者日益增多。淋巴清扫已不是问题，但当肿瘤侵及浆膜时腹腔镜手术有增加腹膜和腹壁凿孔种植转移的危险。上段直肠癌也可采用腹腔镜手术，下段直肠癌也有人采用手辅助的腹腔镜手术。根据患者的具体情况以及对肿瘤分期和生物学行为的了解，在力求治愈性切除的基础上，充分考虑患者的生活质量而决定手术方案，并结合最终病理分期(包括是否有肿瘤残余)采取综合治疗措施，是当代大肠癌治疗的基本指导思想。
2．2辅助化疗
术后辅助化疗的对象是进行了治愈性切除的患者，其目的是试图通过化疗药物消灭体内可能存在的残余肿瘤及微小的转移灶，从而达到降低局部复发和减少远处转移的可能性。关于术后辅助化疗是否有益的问题己进行了半个多世纪的研究。直到上世纪90年代才基本上确定了术后化疗在大肠癌综合治疗中的地位。5．Fu作为大肠癌化疗主要药物地位一直没变化，但是静脉注射后其半衰期短(10～20mil1)，作为一个细胞周期特异性抗代谢药物(主要作用于DNA合成期)，其抑瘤作用大打折扣。上世纪8O年代就发现应用提高还原型叶酸在血液中的浓度可增强5．Fu效果。于是有了用四氢叶酸钙进行生化调节的给药方法。美国在1990推荐的5．Fu静脉推注+左旋咪唑口服一年的方法(Mayo方案)，可以降低III期大肠癌的局部复发率。美国NSABP-04和INT-089两个大组的随机试验报告证明：5-Fu／亚叶酸钙与5-Fu／~旋咪唑或5-Fu／亚叶酸钙，左旋咪唑效果相等(左旋咪唑50mg，tid，每两周连续口服3天，共1年)。但5-Fu／~叶酸钙在提高无瘤生存率方面较之5-Fu／2~旋咪唑为好。三药联合未见提高疗效而毒性反而增加，12个月的疗程未必优于6个月；小剂量亚叶酸钙(20mg／m2)与大剂量效果相似而毒性显著降低。因此，5．Fu375mg／m2和小剂量亚叶酸钙20mg／m2(或中剂量)已被广泛采用，总的复发率可降低30％，总生存率可提高10％～15％。需要提醒的是：左旋咪唑有导致脑炎综合征的副作用，对有过敏史及家族过敏史者应避免使用。
关于5．Fu的输注方法，美国一直采取静脉推注，欧洲则采取24小时持续点滴，实验证明持续输注较之推注效果更好，因为可以维持较长时间的5．Fu血药浓度，杀伤不断进入增殖期的肿瘤细胞，提高疗效。由于5-Fu缓慢进入体内，其骨髓抑制毒性也较静脉推注为低，患者耐受性好，但静脉炎、粘膜炎和手足综合征发生率却较高。目前我国已较普遍采取24小时持续静滴。通过中心静脉置管微量泵静注可降低周围静脉炎发生率，其缺点是患者必须住院。四氢(亚)叶酸钙应在5．Fu给药前点滴2小时。
关于II期大肠癌术后是否需要辅助化疗的问题。至今仍然有不同意见。在已发表的临床研究资料中II期病例所占比例较小，看不出化疗的效果。目前认为如果有术中肿瘤破裂，肿瘤与邻近器官组织粘连，并发肠梗阻、肠穿孔以及病理检查发现有淋巴管和／或血管内癌侵犯等危险因素存在时宜进行术后辅助化疗。最近有两个报告的结果绝然不同：其一是将4个NSABP试验中B2期病例集中进行分析，认为辅助化疗的效果和TTT期相同：但另一报告却未显示相似的结果。近年来对胃肠道癌淋巴结内微小转移灶采取免疫组化或PCR技术识别，发现了原来HE染色切片中淋巴结被确认为无转移者，有一些确实存在微小转移灶，从而对原来的临床病理分期提出质疑。但是，淋巴结中存在微小转移灶的患者是否与无淋巴结转移者预后不同?对此尚无明确的解答。最近由于Fisher等将1977年开始的NSABPR--01和C-O1两个结直肠癌研究项目中的病理材料进行免疫组化检查分析，在原病理报告为淋巴结无转移的材料中发现有18．3％有微转移灶，但随访发现这些被重新判定有淋巴结微转移灶的忠者其总生存率和无复发生存率与无淋巴结转移者相同。其结论是：免疫组化检测淋巴结微转移灶不能从常规病理诊断定为II期的患者中区分出高、低危患者。这些患者是否要进行术后辅助化疗还根据具体情况个别对待。人们也在探索一些分子生物学指标与预后的相关性，并试图从TI期患者中找出高危亚组来进行辅助化疗，但至今尚无明确结论的报告。
辅助化疗方案：5．Fu／CF(LV)q4wkX6方案已被广泛接受为标准方案。Mayo方案5．Fu375mg／m2静脉推注，四氢叶酸钙(cF)20mg／m2口服，连续5年，每4周重复，共6周期。欧州则采取24小时静脉持续点滴，cF200mg／m2在5-Fu之前2小时滴完。持续静滴虽疗效较好但需住院。美国学者近年来关注用口服5．Fu衍生物来替代静脉给药。初步证明口服uFT加亚叶酸钙(30mg)的效果与标准方案相似。患者服用方便，毒副反应不大，容易接受。随着新药的推出，近来也有人用5．Fu前体药物卡培他宾，又名希罗达(capecitabine，xeloda)单药口服作为辅助化疗的报告，其效果与标准的5．Fu／CF相同，但不必加用CF。有逐渐取代
5．Fu持续静滴的可能。
乐沙定(奥沙利铂、草酸铂)是第三代铂类药，其抑制DNA结合速率、结合作用和细胞毒性作用均超过顺铂，且与顺铂和卡铂无交叉耐药。1998年开始的一项大型国际性TTI期随机临床MOSAIC试验(MulticenterInternationalStudyofOxaliplatin／5-·Fu-·LvintheAdjuvarttTreatmentofColonCancer)观察乐沙定+5．Fu／LV做为结肠癌术后辅助化疗是否较标准的5-Fu／LV方案更好。在20个国家共2246例II、III期手术后结肠癌患者入组，5．Fu400mg／miv推注，继之600mg／m222小时连续静滴第1-2天，Lv200mg／m22小时静滴第1~2天。试验组则在此基础匕加入乐沙定85lllghll2静滴第1天。每2周重复，共l2次。结果在2003年第39届ASCO年会上发表，试验组的3年复发危险性降低23％。耐受性好，虽然中性粒细胞减少较常见，但伴随发热者仅为0．7％。III度周围神经毒性12％，但1年后仅l％。
2．3直肠癌的辅助治疗
解剖学上以从肛门向上l5厘米为直肠，近年来美国有些学者认为自骶骨岬以上的直肠(3厘米长)从解剖和病理上与结肠的性质更相近。因此，超过肛门以上12厘米的肿瘤应属于结肠癌的范畴。由于盆腔解剖的特点：真骨盆的狭小空问，直肠和泌尿生殖器官紧密相连直肠癌根治性切除后的局部复发率可高达20％一40％。当然这方面与病期有关，但术者的技术因素也不容忽视，愈来愈多的报告表明手术者的经验和是否受过专业培训以及医院的整体水平对治疗效果起着关键的作用。除了要重视远近切缘的无癌外，辐射方向的扩散也要保证清除，强调锐性分离取代钝性分离。术前放疗的好处为：有利于保肛手术，较少的急性和长期放射毒性，可以降低局部复发率。全直肠系膜切除(TME)技术的推广可以降低局部复发率至10％以下。在欧洲术前放疗十分普遍，5-6周内45—50Gy为标准方案。也许可能提高远期生存率。但会阴部切口问题较多，术前不易确定适应证。TME技术应用后术前放疗是否仍有必要正面临挑战，目前荷兰正在收集2000病例进行随机前瞻性研究，以期对此作出结论。过去美国主要是进行术后放疗，2000年NSABP发表了一个对ll、lll期直肠癌加用放疗能否提高手术疗效的前瞻性研究结果，同时也比较5．Fu／CF和MOF(5．Fu／斯莫斯丁，长春新碱)的效果。ll、lll期直肠癌患者随机分为术后化疗或放化疗组，女性均用5．Fu／CF，男性分别用5．Fu／CF和MOF方案，平均随访93个月。结果显示：不论应用何种化疗方案，术后放疗不能提高无病生存率和总生存率，但随访5年后局部复发率从13％降低到8％。男性患者用5-Fu／CF较MOF好，无病生存率可提高8个百分点，但5年生存率无差别。术后放疗的好处是能确定放疗的适应证，但控制局部复发不如术前放疗，而且有小肠放射损伤的危险。近来美国学者也趋向应用术前放化疗(chemoradiation)以达到肿瘤降期、提高切除率和降低局部复发率的目的。在放疗开始的头5天和疗程结束前5天，分别给予5．Fu／CF静滴。术前放疗的关键是要选择适当病例，分期要求较准确，以免无益的放疗(1、Il期不必放疗)。直肠腔内超声检查对分期较有帮助。
同样为了方便患者，近来也有人采用口服化疗代替静滴的术前放化疗方案，主要用希罗达口服。初步报告和静滴5．Fu／CF相同。国内瑞金医院试用于少数病例也获得类似的结果。希罗达是5．Fu前体药物，口服后经小肠吸收通过胸苷磷酸化酶(thymidinephosphorylase,TP)转化为5一Fu，肿瘤组织中TP酶含量高，因而起着靶向治疗作用。口服给药避免了静脉注射引起的静脉炎，且不需住院。适合较长时间服用，对于肿瘤细胞倍增时间长的大肠癌尤为适用。通常剂量为1000mg／m，2次，d，服2周停I周。主要副作用为手足综合征、腹泻和粘膜炎。I11期临床试验证明其疗效优于5．Fu，CF(26％比17％)。
2．4晚期大肠癌的治疗
就诊时已经有远处转移或术后复发不能切除和有远处转移均属晚期，患者的预后极差，中位数生存期仅6~9个月。通过治疗能减轻患者的肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存期。晚期大肠癌患者中位数生存期50年代为6个月，80年代为l0～l2个月，2000年为16-20个月，人们期望2004年能达到25个月。生存期的延长主要是由于引进了一些新药和通过大规模的临床试验，确定了一些新的化疗方案。例如美国国立癌研究所(NCI)资助的N9741晚期大肠癌多中心临床研究，结果显示：比较三种方案IFL(伊立替康，5．Fu／CF)、FOLFOX4(乐沙定，5．HI／CF)、IROX(伊立替康／希罗达)，其有效率分别为30％、40％、30％；TrP分别为6．9、8．8及6．7个月，中位数生存期分别为14．8、19．1及17．0个月。以FOLFOX4方案为优，成为目前晚期大肠癌一线治疗的首选，但其周围神经毒性较明显，感觉异常发生率较高(18％)，但多数逐渐消失，远期神经损害约1．8％，国内有报告称延长乐沙定输注时间能降低神经毒性发生率，但是否会影响疗效尚不清楚。希罗达联合乐沙定lI期临床试验总有效率可达到55％，在国外大有取代5．Fu／CF方案之势。
2．5肝转移癌的治疗
大肠癌患者约有50％最终发生肝转移，其中约30％的转移仅限于肝内。同时和异时性转移几率差不多。异时性肝转移常见于大肠癌术后3年以内，能手术切除者仅约10％，在有经验的单位手术死亡率很低，术后生存率可达30％以上。手术多采用非规则性切除，切缘要求大于1cm，尽可能多地保留正常肝组织。术中B超定位。近年来有关于术前行门静脉栓塞使肝组织增生从而可增加肝切除量的报告，这对扩大转移性肝癌的切除适应证是一大进步。文献报告肝转移癌切除后应用全身局部辅助治疗的效果尚不一致，主要是观察样本太小或非随机试验。
大多数肝转移患者在确诊时就已失去手术机会。主要是肝内病灶过多，侵犯重要血管，或同时有肝外转移存在。一般说来只能寄希望于化疗。过去的经验证明全身化疗的效果不理想，多采用肝动脉插管持续灌注化疗(HA1)的方法，主要应用氟尿嘧啶脱氧核苷(FUDR)，但毒性较大。近来有报告认为HAl效果不理想。近年来欧洲应用奥沙利铂(乐沙定)和开普托(CPT-11)分别和5．Fu／CF联合，对肝转移癌有效率可达50％左右但总生存率仍不高，约为12～l7个月。5．Fu／CF加奥沙利铂术前化疗可使肝转移灶缩小，从而使得原来不能切除的转移灶变为能够切除。据法国PaulBrousse医疗中心报告：330例不能切除的肝转移癌在应用这一方案后，有53例(16％)能切除，5年生存率达40％。同-d'组在另一篇报告中称：151例肝转移癌在施行术前化疗后的5年生存率分别为51％、46％和25％。他们认为在对肝脏外科有丰富经验的医院，l0个以上的肝转移灶也不是手术禁忌证。总之，对肝转移患者在条件许可的情况下，应采取积极态度争取切除，并运用综合治疗手段来延长患者的生存期，提高其生活质量。
3其它
许多大肠癌患者年龄超过70岁，关于老龄是否适应化疗的问题，过去意见不一。近来一项荟萃分析收集7组临床研究报告(5个5-Fu／CF，2个5．F左旋咪唑)共3351例70岁以上II、III期大肠癌患者表明：只要肝肾功能正常，一般状态良好，应用上述两方案治疗晚期癌或作为术后辅助化疗毒性未见增加。而且化疗组比单纯手术组5年生存率高(7l％比64％)，仅一篇报告称白细胞降低在70岁以上老龄组高些。近年来一批新药的推出，如开普托、奥沙利铂和希罗达等，在治疗晚期大肠癌特别是已用过化疗失败的患者，有改善症状和延长生存期的作用，优于最佳支持治疗(BSC)。至于这些药物能否用于术后辅助治疗且疗效能否高于现行的5-Fu／CF方案，开展了新的一些研究，结果如何尚需等待一些时日。口服5．Fu衍生物在我国及日本都有较长时间的经验，但缺乏大样本的随机对比研究报告，难以作出结论。口服制剂的优点前已述及，还能维持较长时间的血药浓度，发挥抑瘤作用。目前正在欧美进行前瞻性临床试验中。最近在2004年第40届ASCO会议上Wolmark代表NSABP报告了II、III期结肠癌术后采用口服UFT+LV(亚叶酸片)和标准5．Fu／cF方案的随机研究结果：共有1068例入组，Ⅵ按替加氟300mg／m2．d计，LV90mg／m2．d口服28天，停7天，共用5个疗程。5．Fu500mg／m2静推qwkX6，CF500mg／m2qwkX6，停用2周为一疗程。共3疗程。平均观察64个月，结果显示：两组的5年无病生存率和总生存率无差别，分别为66．9％vs68-3％和78．7％vs78．7％。日本一个Ill期直肠癌TME手术后辅助化疗小校本随机报告也发现I=l服Ⅵ400mg／m2qd×5，停2天，共用一年，比单纯手术总3年生存率提高lO个百分点。靶向治疗：抗肿瘤新生血管形成治疗已开始用于大肠癌。8O年代初Follanan提出肿瘤生长依赖新生血管形成的学说，推想通过切除供应肿瘤的血管可以抑制肿瘤的增长。随后的相关研究发现了许多与肿瘤新生血管形成有关的因子，如VEGF、bFGF、TGF、PDGF等，针对各种因子的靶向药物的研究也一时间成为热点。肿瘤新生血管抑制剂不同于细胞毒类化疗药物，它具有较高的特异性，药物进入血流后就直接与血管内皮细胞接触而发挥作用，内皮细胞基因表达相对稳定不易产生耐药性，有限的肿瘤血管内皮细胞损伤便能导致大量肿瘤细胞的生长抑制，而且它还具有一定的广谱性。但是，它不能直接杀灭癌细胞，因而要与化疗联合应用。目前已有2O余种抗肿瘤新生血管形成抑制剂进入临床试验。现已被FDA批准用于治疗晚期大肠癌的有抗VEGF的人源性单克隆抗体Bevacizumab(阿瓦斯汀)。III期临床证明：它与CPT-1l和5．Fu／CF(IFL方案)联合应用对转移性大肠癌有效率达45％，可使肿瘤体积缩小，总生存期可达20．3个月。其显著的毒性为皮疹和高血压。抗表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体Cetuximab在临床试验中也显示较好的疗效，它与CPG．11联用有效率为23％。许多新的靶向治疗药物正在临床试验中。