恶性胸膜间皮瘤(malignantpleuramesothelioma，MPM)是指发生于胸膜的一种弥漫浸润性少见疾病，约占胸膜恶性肿瘤的5％，全部恶性肿瘤的O．04％，国外发病率高于国内，可能与国外石棉工业较发达有关。临床表现大多数病人以呼吸困难和胸痛为首发症状，可伴有乏力和体重下降等，也有的病人仅在体检时发现胸腔积液而就诊。临床表现符合MPM者均应作进一步检查：胸腔穿刺术或胸腔镜活检取得病理学诊断的支持。本病尽管少见，但目前文献报道其发病有增加的趋势，而且在未来的35～40年间将保持一个较高的发病率。恶性胸膜间皮瘤MPM的预后很差，如果不治疗，中位生存期仅有9个月。
在目前，无论处于哪一期的恶性胸膜间皮瘤MPM患者，非姑息性治疗的水平还不成熟。通常对于早期病例应手术切除，术后再辅助放疗。中期应以放疗为主，肿瘤缩小后再考虑能否手术切除或辅助化学治疗。对于晚期则进行以化疗为主的综合治疗。放疗和手术是姑息性的，主要是为了提高病人的生活质量。性lI1手术治疗MPM的早期病例应以手术为治疗首选，即使是进展期的MPM也可以通过手术使生活质量改善，为放疗创造条件，以延长生存。手术方式共有以下三种：胸膜切除术(pleurectomy／decortication，P／D)；胸膜外肺切除术(extrapleuralpneumonectomy，EPP)；胸膜固定术。
EPP是损伤最大的术式，手术包括了脏层和壁层胸膜、肺、心包和同侧的膈肌。该手术对患者的选择非常严格，对手术医师和手术医疗机构的要求同样严格。早年，EPP手术有极高的死亡率，但随着医学的进步，EPP的手术死亡率已经由早年的31％下降至5％以下。单纯EPP治疗后中位生存期919个月J。EPP由于行全肺切除，所以术后病人可以耐受较为大剂量的放射治疗，从而提高局部的治疗效果。
P／D包括切除从肺尖到膈肌范围的脏层胸膜、侧壁胸膜及心包胸膜，只有在非常早期的患者才能获得完全的切除，并且大部分患者术后均出现局部的复发。P／D中位生存期各家研究报道不一：9～20个月与EPP比较，因为有残肺尚存所以术后的放疗剂量受到限制。
胸膜固定术是通过药物注入引起胸膜表面的炎性、粘连反应来闭塞胸膜腔，从而达到一定治疗目的的一种方法。Villalatl4等通过回顾性研究发现，17例MPM采用胸膜固定术，1月内胸膜浸润的溶解率为90％，其中82％的病人在其生存期内症状得到有效缓解。因此认为该治疗方法有较高的减症作用。
EPP的疗效是否较P／D的疗效有所提高目前仍有争议。一般认为P／D的疗效要好于EPP，但目前尚缺乏随机性研究材料的证实。Rush和Venkatraman做了一个最新的临床研究：131例手术治疗的MPM，其中51例接受P／D治疗，50例接受EPP治疗，其结果显示P／D的生存率高于EPP治疗的病人：前者的中位生存期为18．3个月，而后者仅为9．9个月，组间有非常显著的统计学意义(P=0．00054)，但是其他临床研究则未显示这两种手术方法的疗效差别。分析其原因可能与接受EPP治疗的病人病期较晚有关，从而影响了EPP手术的疗效。
l.2放射治疗
根治性放射治疗主要用于早期不能手术或局部晚期手术不能切除而又无远处播散的病人。姑息性放射治疗适于能够耐受治疗的任何期别有症状的病人。因为恶性胸膜间皮瘤MPM病例数较少、病理亚型各异，且治疗上又缺乏统一的放射治疗技术，所以，目前在临床上尚无最佳的放疗技术、包括分次模式及放疗剂量等可遵循。但据Gordonj等报道，放疗有效的最低剂量应为Dt40Gy，方可取得一定程度的症状缓解。对于肿瘤直径≥3cm的肿瘤，有效控制剂量应争取达到6o～70Gv。而更高剂量的放疗由于受到周围肺、心脏等重要器官的限制而无法实施。其他研究显示，大剂量分割的照射技术，如分次剂量大于或等于4Gv的放疗更为有效。目前的资料显示，单纯放射治疗尚不能明显改善生存率，但对于缓解MPM引起的顽固性胸痛、改善生存质量方面有着肯定的疗效。如果配合手术治疗较为早期的MPM则有延长生存期的作用。例如，Rusch等报道57例MPM经手术+术后放疗的疗效，结果显示I、Ⅱ期病变的生存期明显好于Ⅲ、Ⅳ期病变：前者的中位生存期为33．8个月，而后者仅为10个月。BoutinIs]等进行了前瞻性试验，结果表明，治疗前期接受有创性的诊断行为的MPM病人，放疗有降低局部恶性种植的作用。40例MPM病人行针吸活检、并随后进行胸腔镜检，行放疗Dt21Gy，7Gy／次，≥3天，放疗范围包括所有先前侵袭过的部位。结果显示，20例接受放疗的MPM病人无1例发生针道种植性转移(0％)，而没有放疗的2(例中有8例(40％)发生了种植性转移，因此，作者强调MPM早期放疗的重要性，建议有创性诊断行为后1O～15天内进行放疗。
因为受到周围正常组织和器官耐受剂量的限制，常规放疗技术的靶区范围较小、剂量较低，从而可能影响放疗的疗效。目前调强放疗技术(IM—RT)在临床上的应用，在充分包括靶区获得较高剂量照射的同时可有效地降低周围正常组织和器官的受量，因此，IMRT在MPM的放疗上具有一定的优势。目前已有这方面的报道。如Anesa_9等报道了7例MPM病人术后利用IMRT的治疗效果。GTV(指手术切缘外5mm的区域)，94％的剂量线行50Gy／25F，CTV(指有较高复发危险性和切缘阳性的区域)92％，60Gy／25F，而周围正常组织如肺超过2OGv受量的肺体积不足20％、肝超过3OGv受量的体积不足30％，肾脏超过15Gv的体积不足20％，心脏超过45Gv的体积不足50％，IMRI疗后的局部控制效果满意。尽管7例中有6例为Ⅲ期病变，但疗后随访13个月未发现1例局部肿瘤复发。疗后没有发生一例危及生命的并发症，也没有发生因放射性食管炎引起的吞咽困难。因此，IMRT在保证瘤体得到较高剂量的照射外，又有效地降低了周围重要组织和器官的受量，从而为改善MPM的放疗效果提供了诱人的前景，值得在临床应用。
13化学治疗
大多数治疗恶性胸膜间皮瘤MPM的化疗药均经过单药治疗的研究(表1)。目前认为可能有效的单药有：阿霉素(ADM)、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)、吉西他宾(GEM)、长春瑞宾(NVB)、阿灵达(~imta)等。在过去，ADM被认为是MPM化疗的标准单药治疗方案，然而其作为单药的治疗有效率<20％l1，顺铂DDP的研究较全面，DDP每21天100mg／m2的剂量可以获得14％的有效率·，每周80mg／m2的剂量可以获得36％的有效率。目前研究认为紫杉类，如紫杉醇和紫杉萜，因其有效率低不作为MPM的单药治疗，25例用紫杉醇的病人均无效。3O例用泰素帝的病人有效率为10％。KindlerI等最近报道一个多中心试验结果，伊立替康(CPT一11)单药治疗无效(0／28)，而且毒副作用严重，病人耐受性差。NVB对MPM的治疗有独特的治疗效果，在一项单队列的Ⅱ期临床研究中，每周标准剂量给药可以获得24％(7／29)的有效率，而且有41％的患者生活质量提高。而另一项Ⅱ期研究，GEM作为单药治疗仅获得7％(2／27)的有效率。aJjmta是一个新颖的多靶点抗叶酸剂，在一项Ⅱ期研究显示单药有效率为14％(9／64)。
表1某些药物单用治疗MPM的疗效
在MPM的治疗中，化疗的联合应用已经得到广泛的研究(表2)，以往的联合药物多局限在蒽环霉素或铂的衍生物，其有效率基本上均不超过20％。其他化疗药联合效果似显示出较高的有效率，但是各家结果不尽相同。Byrne等报道GEM联合DDP治疗MPM病人获得高达48％的有效率，但是，另一项相似的临床研究¨，治疗结果仅获得16％的有效率，只是该组的GEM剂量稍大。Schu~te～等报道，应用奥沙利铂(LOHP)加GEM治疗对铂类药已经耐药了的MPM患者，获得40％的有效率，而且毒副作用能够耐受。但是，LOHP联合另一种药物如NVB，研究显示，在26名病人中仅获得23％的有效率，与NVB的单药结果相似。Portalone¨等最近报道了一个多中心的Ⅱ期临床试验结果，表阿霉素联合GEM治疗28例MPM患者，有效率14％，但是平均中位生存时间提高为13．8个月，而且毒副作用耐受性好。Alimta联合DDP的应用在MPM的化疗史上具有划时代的意义。在两项与PDD和卡铂联合应用的工期研究中就令人惊喜的获得45％(5／11)和32％(8／25)的有效率JⅡ期研究显示单药有效率为14％(9／64)n。在最近一个456名病人参加的国际多中心随机Ⅲ期临床研究中，采用了alimta+PDD(PC)方案，其中，alimta：500mg／m2ivdl，需地塞米松预处理；顺铂：75mg／m-"ivdl，21天为一个周期。有效率为41．3％，中位生存期为12．1个月。在PC方案中主要是血液毒性，Ⅲ～Ⅳ度中型粒细胞减少为27．9％和白细胞减少为17．7％。非血液学毒性主要为PDD引起的胃肠道反应。补充叶酸和维生素B的治疗可以明显减少毒副作用而不影响疗效。由于PC方案的有效率较高而且是大型的随机临床试验结果，因此，推荐PC方案为该病治疗中的标准方案。
表2联合药物治疗MPM的疗效
血管内皮生长因子(VEGF)是MPM发病机制中的重要的自分泌因子，目前有三种颇具潜力的VEGF抑制剂正在应用于MPM的治疗研究：bevacizumab(Avastin)，SU5416和沙利度胺(thalidomide)Ez5．~63，其中抗VEGF抗体bevacizumab与吉西他滨和顺铂联合治疗的临床Ⅱ期试验正在进行。应用表皮生长因子受体抑制剂ZD1839(gefitinib)及血小板趋化生长因子受体抑制剂STI一571(imatinib)分别治疗表皮生长因子受体阳性表达的MPM，均未成功。
4 综合治疗
因为单一的治疗手段如手术、放疗或化疗存在局部控制率低、远期疗效不理想的缺陷，所以人们努力寻找合理的综合治疗模式，以尽可能地改善MPM的预后。
4．1手术联合放疗
单用EPP并不能改善生存率，术后往往留有局部肿瘤残存，局部复发以及远处转移。如果EPP术后仅给予低剂量半胸壁照射3OGy，局部加量至5OGv，其结果与单纯手术类似。然而，术后辅以高剂量放疗却能降低复发率、改善生存。Rusch等报道61例病人，完全手术切除后行放疗54Gv，未行化疗。结果仅有13％局部复发，中位生存为17个月，3年生存率27％。其中，I／Ⅱ期病人中位生存为34个月。病人耐受较好。基于以上结果，Rusch等将这种方案(手术加放疗)作为MPM早中期病人的标准治疗方案。另外一篇最新的关于EPP术后辅助放疗的论述，Suresh等强调用适行放疗能较好避开周围正常器官、提高放疗剂量。整个半胸壁最佳剂量54Gv，最低不能小于45Gv，局部加量至54Gv。放疗计划要求20％正常肺体积，放疗量不能超过20Gv，对侧正常肾小于15Gv，肝脏小于35Gy，70％心脏小于45Gv，最高不能超过60Gv，脊髓最高耐受剂量5OGv。4．2手术加化疗Huncharek等研究手术联合术后全身化疗，化疗药物为PDD与ADM，或PDD与MMS，结果中位生存期为21个月，2年生存率24％。Ceresoli等研究16例病人，化疗药物主要是PDD、ADM、或二者联合，中位生存期为14个月。DaValle等j报道中位生存期17．5个月，辅助治疗为单用ADM或联合其他药物，结果中位生存期尚不及其他13位仅接受手术而未行辅助治疗的病人。因这个研究是非随机性的，其可靠性有待大型、前瞻性的随机对照试验证实。
5讨论
综合分析恶性胸膜间皮瘤MPM治疗方面的相关文献，在外科治疗方面我们很难定义P／D较EPP何者更优，哪种作为首选治疗。在许多病例里由于肺实质的肿瘤侵犯，P／D是不可靠的。但是如果技术条件允许，二者治疗效果相当，可获得基本相等的生存率，只是P／D有较低的手术相关死亡率。在这篇文章里我们较多地讨论了MPM综合治疗模式。我们认为，手术联合术后半胸壁放疗较单纯手术组生存率提高，其中，联合治疗组中位生存期约2O个月(相关报道有：Sugarbaker等l35；Rusch等)，而单纯手术中位生存期约15个月(Ceresoli等和Schouwink等有相关报道)，其差别显而易见。手术联合化疗未能改善生存期。由于MPM放疗不敏感，局部控制率低，大多数病人死于局部治疗失败，使我们努力寻求一种好的放疗技术以期在这方面有所突破。IMRT问世给我们带来了希望，理论上，它能较好地保护周围重要脏器免受过量照射，并在此基础上提高肿瘤局部剂量，更好地杀灭肿瘤。这方面的报道不多，我们期望会有更多的学者进行这方面的探索。对于不适合手术切除的晚期病人，~imta联合顺铂是目前首选的化疗方案，从多方面证实其对该病的各个方面均有明显的改善：包括存活率，疾病进展时间，生活质量等，其有可能成为该疾病晚期标准治疗的重要部分。将来的辅助治疗，我们更多要关注的是基因治疗，小分子化合物，单克隆抗体。希望不久的将来就会有这方面好的治疗信息。