宫颈癌是世界范围内最常见妇科肿瘤疾病，严重威胁女性的生命。近二十年随着手术、放疗等传统治疗方法不断进步，早期患者治愈率已有很大提高，但对于晚期和复发患者，现有的治疗手段仍不理想。对于已经失去手术或放疗机会的晚期和复发宫颈癌患者，临床一般只能选择化疗或以化疗为主的姑息性治疗。以往的研究显示，对这类患者实施化疗，生存期并无改善，而由此带来的毒性及生活质量的下降使得一些学者对此产生质疑。随着近年来一些新药的出现，国际上针对各种药物或方案作了许多尝试。本文综合近年来文献，探讨现阶段化疗在这类患者中的地位究竟如何。

自20世纪70年代中期起，进行了许多针对晚期或复发宫颈癌的细胞毒药物的研究，其中最具代表性的当属顺铂(cisplatin)，其他有效药物包括博来霉素(bleomycin)、长春地辛(vindesine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、吉西他滨(gemcitabine)、紫杉醇(paclitaxe1)和拓朴替康(topotecan)等。然而大量的临床实验表明，目前多种化疗药物普遍存在有效率低、有效期短、毒副反应重等问题，使得这类患者的生存期大多不超过1年。单药化疗

顺铂是单药化疗最有效的药物，经过大量实验证明其有效率为20％～30％。美国妇科肿瘤协作组(GOG)在1978-1982年进行了一项大样本随机对照试验，比较顺铂50nn，100nm以及20nm2(第1～5天)3种治疗方案，在444例可评价的患者中，有效率分别为20．7％，31．4％和25．O％，其中完全有效率分别为10．O％，12．7％和8．6％，总的中位生存期6．1～7．1个月。值得注意的是，当剂量增加到100mg／m时，虽然有效率明显提高(O．015)，但患者的肿瘤无进展生存期及总生存期并无统计学差异，而后两组的肾毒性及骨髓抑制等不良反应均明显高于前组。基于此项试验，目前临床上仍经常采用顺铂50mg／m，每3周重复，作为晚期或复发宫颈癌的化疗方案。此后GOG还尝试通过改变顺铂静脉注射的时间，试图提高有效率或减轻不良反应，但效果并不明显。其他铂类药物如卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)等，有效率仅为8％~15％E，在临床中应用有限。

作为单药化疗，吉西他滨在晚期或复发宫颈癌中只表现出了微弱的作用，在GOGE]的一项实验中，24例复发宫颈鳞癌患者接受吉西他滨800ms／In(每周1次连续3周，间隔1周)化疗，只获得8％的部分有效率，无1例完全有效，总生存期4．9个月。此后GOG又对22例复发非鳞癌患者用该药治疗，只获得4．5％的有效率[3]。

关于长春碱类药物的研究很早就有报道，其中长春瑞宾(vinorelbine)近年来研究较多，其在肺癌及卵巢癌等多种恶性肿瘤的治疗中均被证明有效。GOGE]对4J4例复发宫颈鳞癌患者，采用长春瑞宾30mg／In(第1天，第8天，每3周重复)治疗，有效率13．7％，其中41％的患者出现了Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少症，是其最主要的不良反应。而对非鳞癌患者，长春瑞宾同样表现不佳，有效率仅为7．1％[5]。紫杉醇作为广谱抗实体肿瘤药物，已广泛应用于各种肿瘤治疗。GOGE]报道3O例晚期和复发宫颈鳞癌采用紫杉醇170mg／m2(接受过盆腔放疗者给予135mg／m)持续静脉注射24h，每3周重复，有效率17％(2例完全缓解，7例部分缓解)，主要毒副反应为粒细胞减少症。值得一提的是，此后GOGE又对46例非鳞癌患者采用同样方法治疗，获得31％的有效率(4例完全缓解，9例部分缓解)，提示紫杉醇对宫颈腺癌的疗效不亚于鳞癌。

拓朴替康在妇科肿瘤中主要用于复发卵巢癌，在宫颈癌中的作用直到近年才被关注。GOGE]在一项Ⅱ期临床实验中，采用拓朴替康1．5mg／m·d)，连续5d，每4周重复，平均2个疗程)治疗49例晚期和复发宫颈鳞癌(其中38例接受过盆腔放疗)，有效率为18．6％，中位肿瘤无进展生存期2．4个月，主要毒性反应为血液学毒性。虽然单药效果并不突出，但研究发现与顺铂同时使用时有协同作用，并无毒性叠加，这为后来联合化疗的开展提供了依据。伊立替康和拓朴替康结构相似，同为水溶性喜树碱衍生物，其在宫颈癌中的应用较早，单药有效率为15．7％，由于消化道反应较重，有研究建议对接受过盆腔放疗的患者应适当减量。此外，近年GOGE9]也研究了脂质体阿霉素在宫颈癌中的作用以及毒副反应，用脂质体阿霉素40mg／In(每4周重复)作为二线化疗药物治疗晚期和复发宫颈癌，但只获得了l1．1％的部分有效率。联合化疗
尽管证明许多种药物对宫颈癌有效，但对于晚期和复发宫颈癌，有效率低及生存期短仍是目前单药化疗普遍存在的问题，因此人们开始探索联合化疗。自20世纪八九十年代起进行多项联合化疗随机对照试验，这其中以顺铂为主的联合化疗最多。然而多数试验表明：联合化疗与顺铂单药比较，除有效率提高外，患者的总生存期并未延长，而毒副反应却明显增加，因此，联合化疗是否优于单药化疗，一直以来都无定论。近年对一些新药如紫杉醇、拓朴替康等进行研究，又看到一些新的希望。
在以前的Ⅱ期临床实验中，就发现异环磷酰胺单药化疗疗效较好(有效率16％～4O％)，因而与顺铂组成的cI方案也是后来研究较多的联合化疗之一。GOG在一项Ⅲ期临床实验中，比较了CI方案与顺铂单药，结果联合化疗的有效率及无瘤生存期均有提高。尽管联合化疗白细胞减少、肾脏毒性及神经毒性等的发生率明显增加，但由于可以提高疗效，又有研究在CI方案中加入博来霉素，即CIB方案。GOG的一项Ⅲ期临床实验比较CIB方案与CI方案，287例患者随机分人这两组，结果有效率分别为31．2％和32％，中位肿瘤无进展生存期5．1个月和4．6个月，中位总生存期8．4个月和8．5个月，均无统计学差异。提示在CI方案中加入博来霉素并不能提高有效率或改善生存期。。
Vermorken等在一项Ⅱ期临床实验中，采用VBMP方案(顺铂加博来霉素加丝裂霉素C加长春新碱)治疗晚期和复发宫颈癌，有效率达40％。在随后进行的一项Ⅲ期实验中，又在235例患者中，随机比较顺铂单药和BEMP方案(顺铂加博来霉素加丝裂霉素C加长春地辛)，同样，联合化疗显示出较高的有效率(42％比25％，尸：0．006)，但毒副反应也较重，而总生存期并没有延长。该实验进一步表明，联合化疗的高有效率是以增加毒副反应为代价的。2003年泰国学者报道一项Ⅱ期临床实验，采用伊立替康(60mg／m2静脉注射90min，第1，8，15天)加顺铂(60mg／m2静脉注射90min，第1天)联合化疗，结果令人鼓舞，有效率达到66．7％(2例完全缓解，18例部分缓解)[]，而毒副反应多为I～Ⅱ度血液学毒性，最常见的是中度贫血。同时还发现，在以往放射治疗照射野之外复发或以前未接受过治疗的IVB期患者相对其他患者有效率更高。虽然GOG[14]在随后进行的一项类似研究中只获得16％的有效率，但GOG指出，该实验中约1／3的患者先前接受过顺铂的同步放化疗，可能造成对顺铂的耐药，另外给药方法的不同也可能对结果产生一定影响。长春瑞宾和顺铂的药理作用各不相同，并且无交叉耐药。两种药物的联合化疗在原发性及复发宫颈癌的治疗中均被证明有效。GOGe]用长春瑞宾加顺铂治疗73例晚期和复发宫颈癌，其中91％的患者曾接受过放射治疗，结果有效率为30％(5例完全缓解，15例部分缓解)，中位总生存期5．5个月。该研究还发现，复发部位是否位于照射野内对有效率的影响并不大。另外，34例曾接受过J顷铂同步放化疗的患者中，8例有效，而33例未接受过顺铂化疗的患者中，12例有效，两者之间无统计学差异(P-0．25)，提示长春瑞宾对部分顺铂耐药的患者仍有效。毒副反应中主要是粒细胞减少症，约67％的患者出现Ⅳ度骨髓抑制，消化道反应和神经毒性虽然常见，但较轻微。

吉西他滨单药治疗虽然效果有限，但和顺铂联合时显示出较好的疗效，Lorvidhaya等_1]治疗24例转移性宫颈癌有效率达到68％。GOGe"]在最近的一项Ⅱ期临床实验中，吉西他滨加顺铂治疗复发宫颈癌有效率仅22％，由于该实验中的大部分患者曾接受过顺铂化疗，故对顺铂产生耐药可能使有效率下降。然而，上述研究均未显示联合化疗比顺铂单药在总生存期或肿瘤无进展生存期方面有改善。直到最近GOG_1B]进行了一项Ⅲ期临床实验，280例IVB期及复发宫颈鳞癌患者随机接受顺铂(50mg／m2)单药或紫杉醇(135mg／m)加顺铂(50mg／m)联合化疗，有效率分别为19％和36％(P_0．002)，中位肿瘤无进展生存期分别为2．8和4．8个月(0．001)。虽然二者的总生存期并无统计学差异，但显示了联合化疗能够改善患者的肿瘤无进展生存期。研究还发现，在联合化疗组中，接受过放化疗和未接受过放化疗的患者有效率分别为32％和37％，而在顺铂单药化疗组中，两者有效率分别为5％和26％，提示对国外医学妇产科学分册2007年34卷第3期于放化疗后复发患者，联合化疗更有优势。两组中最常见的毒副反应是骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度贫血及粒细胞减少症在联合化疗组中更为多见。该研究中约60％的患者接受了生存质量(QOL)的评估，两组结果显示无统计学差异。
随后GOG又在另一项Ⅲ期临床实验中发现，采用拓朴替康(0．75mg／m，第1～3天，每3周重复)加顺铂(50mg／m，第1天，每3周重复)联合治疗晚期宫颈癌与顺铂单药比较，有效率从13％提高到了27％(P=-0．0075)，中位肿瘤无进展生存期从2．9个月延长至4．6个月(P=0．014)，而中位总生存期从6．5个月延长至9．4个月(P_0．017)，是目前唯一的一项提示联合化疗在有效率、肿瘤无进展生存期及总生存期方面均优于顺铂单药的Ⅲ期临床实验。此外还发现，对于曾接受过顺铂化疗的患者，在联合化疗加入拓朴替康则显示出更大的优势。GOG同时还指出，该研究中顺铂单药组的有效率及中位肿瘤无进展生存期均低于以前的研究，这可能与目前越来越多的患者接受顺铂同步放化疗导致了对顺铂耐药相关。化疗引起的毒副反应联合化疗组明显高于顺铂单药组，其中Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少症发生率分别为70％和1．4％。GOG[驯还比较了拓朴替康加顺铂联合化疗和顺铂单药对于患者生存质量(QOL)的影响，结果除了血液学毒性联合化疗较重外，二者并无明显差异。

总之，对于已经失去手术和放疗机会的晚期或复发宫颈癌患者，顺铂仍是最有效的姑息性化疗药物。多数联合化疗方案虽能提高有效率，但由于毒副反应重，生存期延长不明显，因而限制了其在临床的应用。随着近年来两项Ⅲ期临床实验的结果产生，显示出联合化疗的优越性。相信随着研究的进一步深入，联合化疗在晚期或复发宫颈癌治疗中的地位会更加明确。