厄洛替尼(特罗凯)是一种新型靶向治疗药物,主要通过与细胞内位于人表皮生长因子受体1(HER1)/表皮生长因子受体(EGFR)分子上的酪氨酸激酶结合,抑制酪氨酸激酶的活性。特罗凯具有较强的抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡的作用。自特罗凯在中国上市1年以来,其二线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)取得了较好的疗效。目前,关于特罗凯一线治疗、特罗凯联合化疗以及特罗凯单药维持治疗NSCLC的临床试验亦在进行中或即将展开。

    病历摘要

     患者男性,确诊为晚期肺癌。该患者有40年吸烟史,PS评分为1,伴左锁骨上淋巴结转移及面部浮肿。2007年1月26日 胸部CT+左侧锁骨上淋巴结穿刺确诊为:右上肺腺癌cT4N3M1(转移至右下肺)Ⅳ期伴上腔静脉综合征。最终该患者被诊断为“右上肺腺癌cT4N3M1Ⅳ期(它叶卫星结节)”。
    治疗方案与分析讨论

     对于该患者有以下几种治疗方案:① 化疗;② 化疗+局部放疗;③ 靶向治疗;④靶向治疗+局部放疗;⑤ 新辅助化疗;⑥ 手术+辅助化疗。目前的晚期NSCLC治疗规范见图1。晚期NSCLC一线化疗方案选择必须符合有效、低毒、经济以及留有余地的原则。

     经讨论,大部分与会专家赞同给予该患者化疗。也有部分专家提出可以选择分子靶向药物如特罗凯一线治疗NSCLC,依据是特罗凯二线治疗NSCLC的证据使其具备了一线治疗NSCLC的条件:即疗效肯定、不良反应轻。

     目前特罗凯一线治疗NSCLC的临床试验已取得一定的进展:一线治疗EGFR TK区域突变的Ⅳ期NSCLC患者总有效率为89.9%(53/59例),其中对外显子19 突变患者的有效率为91.1%(31/34例),对外显子 21突变患者的有效率为88%(22/25例)。临床研究表明,如果为不吸烟、EGFR敏感突变或基因扩增患者,可考虑采用特罗凯±化疗(表1)。

     该患者一线治疗方案为吉西他滨+卡铂化疗,2周期后疗效评价为疾病稳定(SD),肿瘤缩小了26.7%。4周期后疗效评价:SD[接近部分缓解(PR)],肿瘤缩小29.3%。治疗期间的药物相关毒性反应包括:中性粒细胞减少(2度)、贫血(2度)、食欲下降(1度)、脱发(1度)。

     4周期后的治疗方案有以下几种选择:①停止治疗,观察;②继续吉西他滨+卡铂化疗;③吉西他滨单药维持治疗;④培美曲塞单药维持治疗;⑤靶向药物单药维持治疗。有关后续治疗方案的选择分歧较大,有些专家建议继续使用原方案化疗,因为根据《中国肺癌临床指南》规定,每化疗2个周期应对肿瘤治疗反应进行评价,如果肿瘤缓解或稳定可继续化疗,总疗程以4~6周为宜。该患者已完成4周化疗,可以继续原方案再行2周化疗。但亦有不少专家建议停药观察,因为有不少临床研究结果表明,一线化疗4周与6周的患者总生存期相似。还有专家认为停药观察方案比较消极,而再化疗效果又不理想,一线化疗3~4周期后,采用低毒性药物维持治疗可能具有生存获益。至此,在完成化疗周期后是否维持治疗仍有争议。

     目前关于维持治疗的临床试验有①JMEN研究:培美曲塞与安慰剂比较;②SATURN研究:特罗凯一线维持治疗;③FASTACT研究:特罗凯与化疗序贯使用之后维持治疗;④INFORM研究:吉非替尼维持治疗。随着上述临床研究的展开和相继完成,我们将对是否进行维持治疗给出肯定的回答。

     该患者选择了继续化疗2周期,完成6周期化疗后停止化疗。6周期后疗效评价:最好疗效达到SD (接近PR),无3度毒性反应,至疾病进展时间(TTP )为8.25个月。患者于2007年9月2日出现认知障碍、记忆力减退、头晕。9月7日头部磁共振成像(MRI)显示为多发性脑转移。与会专家就有脑转移者如何选择二线治疗进行了热烈讨论。专家认为可供选择的治疗方案有:①全脑放疗;②全脑放疗+化疗;③先完成全脑放疗再化疗;④多西他赛或培美曲塞;⑤特罗凯。

     根据《中国肺癌临床指南》,多发性脑转移可考虑姑息性全脑放疗。因此有相当一部分专家选择了全脑放疗。亦有部分专家选择放疗后再行化疗。还有专家认为再化疗效果不理想,可考虑靶向治疗。NSCLC二线治疗的患者在增加,2003年有35%一线化疗失败的患者接受了二线治疗,最近这一比例增加到约50%。

     NSCLC二线治疗可选用药包括:特罗凯、吉非替尼、多西他赛、培美曲塞。BR. 21研究证实,特罗凯二线治疗NSCLC具有一定的生存优势,特罗凯与二线标准化疗的疗效相当,而不良反应少,使用安全方便(表2)。尽管目前全脑放疗仍然是有症状多发性脑转移的标准治疗,但在小样本病历报告中已出现了特罗凯靶向治疗。

     该患者于2007年9月12日开始口服特罗凯,1周后脑转移症状缓解。2007年9月21日出院。2007年11月1日复查胸部CT显示患者达到PR,肿瘤缩小37%。2007年11月5日复查头部MRI:转移病灶几乎消失。主要不良反应为2度皮疹、1度腹泻、2度胆红素升高(34.1 μmol/L)、3度ALT(592 U/L)和AST升高(266 U/L)。2008年2月对该患者进行随访,结果显示病灶缩小65%,仍为PR,脑转移病灶几乎消失。目前患者已服特罗凯5月余,仍在治疗中。

    小 结

     本例患者治疗的成功说明了特罗凯对化疗失败后男性、吸烟的肺腺癌患者二线治疗亦有效。通过对该病例的分析,专家达成的共识是:对于有EGFR突变的NSCLC,EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可作为一线治疗药物,化疗可作为EGFR TKI治疗失败后的挽救性治疗(ⅡB级证据)。BR.21和INTEREST研究表明,对于任何化疗失败的NSCLC患者,特罗凯和吉非替尼应作为挽救性治疗的选择(Ⅰ级证据)。特罗凯靶向治疗对有选择的、发生脑转移的NSCLC患者可能有效(Ⅲ级证据)。

     特罗凯1周年庆典学术会议经过1天紧张的讨论后获得了圆满成功。特罗凯作为新型靶向治疗药物,可抑制肿瘤新生血管形成,促进肿瘤细胞凋亡,降低肿瘤细胞黏附功能,并可增强化疗敏感度。与吉非替尼相比,特罗凯的血药浓度更高,抑制磷酸化活性更强。特罗凯在中国上市1周年的临床实践结果证实,特罗凯是对晚期NSCLC患者具有生存优势的HER1/EGFR TKI,可显著延长NSCLC患者的生存期,降低患者的死亡风险,而且对各种亚型NSCLC均有显著疗效。同时,特罗凯还具有安全性良好、不良反应轻、耐受性好、服用方便等优势。特罗凯在中国的上市,无疑改变了晚期NSCLC患者的命运,使NSCLC有可能成为可治疗的慢性病。