环孢素A(cyclosporineA，CsA)具有强免疫抑制作用，1978年剑桥大学CalneL1]将其应用于I临床肾、肝移植以来，已广泛用于器官移植各领域。随着I临床应用的不断深入，传统的CsA(Sandimmun，山地明)暴露出较多缺点：生物利用度变异性大，易受食物和脂肪、胆汁和pH的影响，吸收缓慢，治疗窗狭窄，血药浓度不稳定，药代动力学的高度个体差异性，价格昂贵等。新剂型CsA的问世，一定程度上克服了这些不足。目前I临床上常用的CsA剂型主要包括：新山地明胶囊(Neoral，Neo)、新赛斯平胶囊(NewCyspin，NC)及田可胶囊。文献对上述药物的报道多为药代动力学和生物利用度比较，或是药物经济学的比较，而临床应用效果的比较报道较少。2001年1月一2003年7月，我科对首次行同种异体肾移植术后179例患者，术后应用上述3种药物治疗，并进行疗效和安全性的观察与比较，报告如下。

1资料与方法
北京大学第三医院首次行同种异体尸肾移植术的患者179例。术后采用CsA预防排斥反应，未同时服用影响CsA浓度的药物。供、受者的ABO血型相合，HIA配型为0—6个错配，其中有79少于3个错配。
1．1入选标准
有下列情况者已摒除：①有HbsAg阳性和(或)Anti—HCVAb阳性者及肝功能异常者；②患有糖尿病及其他代谢性疾病的患者；⑧多器官联合移植患者；④有活动性及严重感染者；⑤高致敏患者，群体反应性抗体(panelreactiveantibodies，PRA)>30者；⑥2次或3次以上肾移植者；⑦移植后肾功能延迟恢复者；⑧治疗期间，因毒副作用或排斥反应更换为FK506，因经济原因由FK506更换为CsA者。
1．2一般资料及分组统计应用CsA患者179例，其中男性117例，女性62例，年龄16—75岁，体重38～100kg。将患者分为3组：应用新山地明45例(新山地明组)，男24例，女21例，年龄2871岁，体重41—88kg。应用新赛斯平53例(新赛斯平组)，男35例，女18例，年龄26～75岁，体重45—100kg。应用田可(田可组)81例，男58例，女23例，年龄16—68岁，体重38—94kg。
对3组性别进行SPSS软件中的卡方检验，对3组体重和年龄进行SPSS软件中的单因素方差分析检验。性别、年龄和体重P值均大于0．05，表明3组表13组人肾存活率与急排发生率随诊情况之间在性别、体重和年龄差异无统计学意义。
1．3治疗方案
移植术前30min服用CsA2—3mg／kg和霉酚酸酯(MycophenolateMofetil，MMF)750mg。移植术后采用以CsA为主的3联免疫抑制剂治疗，即：CsA+MMF或硫唑嘌呤(Azathioprine，Aza)+泼尼松(Prednisone，Pred)，服用CsA4—5d后开始监测CsA血药浓度指导用药，以后每周化验CsA浓度一次，CsA的剂量根据血药浓度进行凋整。
1．4观察指标
术后随访12—30月，观察3组血药浓度变化、急性排斥反应发生率、1年人／肾存活率、感染发生率、肾功能(血清肌酐Cr、尿素氮BUN)、肝功能(丙氨酸氨基转移酶AIT，血清总胆红素T—BII)、血糖及血脂水平的变化。分别于术后1月、3月、6月、12月对上述指标进行检查与比较。
1．5统计学分析
用SPSS(11．0版)统计软件进行结果分析，所得数据以均数±标准差表示，组间比较用单因素方差分析检验。分别在组问就各项化验水平做检验分析。并用卡方检验统计急排发生率、人／肾存活率、感染发生率。检验显著性水平为a0．05。
2结果
3组患者血CsA浓度在同剂量范围内的差异不显著。变化趋势基本相同，均在术后2周左右达到稳态浓度。组间CsA浓度峰、谷值分别在术后3月、12月时比较无显著性差异(P>0．05)。对3组在急性排斥反应发生率、人／肾存活率、感染发生率、肝肾功能异常发生率、血代谢异常的比较无统计学差异(P>0．05，表1—5)。


3讨论
环孢素A是一种强有力的免疫抑制剂，它的出现为器官移植的蓬勃发展奠定了基础。近年来的临床研究表明，它可以减少移植器官的排斥反应发生率，延长移植器官的存活期。肾移植1年存活率可达到98．2，移植肾1年存活率达到91．6一。。但是，长期应用CsA易对人体多个器官功能造成不良影响，尤其是早期肾移植术后，CsA作为主要免疫抑制剂，首剂剂量高达12mg／(kg·d)。肝肾毒性作用很大，对肝功能的损害尤为严重。CsA的肝毒性发生率约为10一50，90Yo肝中毒发生在用CsA的头3个月中，通常在30d以内一。CsA肝毒性与用药量密切相关。肝中毒临床表现为低蛋白血症、高胆红素血症，胆汁淤积和转氨酶升高，还可见有碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高。郑军华总结1978年至1991年663例肾移植患者中共发现肝功能受损162例，发生率为24．43。有学者怀疑，长期服用CsA可能会造成肝硬化。我们通过临床长期随访，在服用3种CsA剂型的179例患者中仅发现1例肝癌并肝硬化，部分患者TBIL、ALT值长期处于正常值高限，或高于正常值1O一2O(这可能与CsA导致蛋白及胆汁合成、运输、分泌的功能障碍有关)，移植肾功能稳定。我们认为：移植患者肝功能受损中早期可能与药物有关，晚期则与乙肝、丙肝及其他病毒感染有关，CsA肝中毒仅占小部分，且容易康复。此时，可将CsA剂量控制在1—2mg／kg左右，再辅以联苯双酯、强力宁、肝泰乐等药物，肝功能一般可以恢复。陈知水指出将新山地明的用法从常规的2次／d改为3次／d，可显著降低其毒副作用，尤其是肝毒性。此结论尚待临床资料证实。文献报道_6新山地明在复制子模型及人类肝细胞中能够抑制丙型肝炎病毒RNA的复制。本文发现新山地明组肝功异常的例数要小于新赛斯平和田可组，但统计学上并未见显著差异。

CsA的肾毒性是其用于肾移植中的最令人担忧的副作用，CsA引起的肾脏损害主要发生在CsA治疗的头3—6个月和第一年逐步减量的阶段。其主要临床表现是肾小球滤过率(GFR)下降，肾血流量、滤过分数降低和肌酐清除率下降。这种改变是剂量依赖性的，一般血中CsA浓度超过400g／I时出现肾毒性。治疗剂量引起的肾毒性多系可逆的，停药或减量可恢复。CsA的肾毒性不仅发生率较高，而且与移植肾的排斥反应常难以鉴别。我们的临床体会为：当患者出现少尿或尿量减少超过5O，伴发热，移植肾区肿大、疼痛，血肌酐值升幅>80umol／L或升高迅速，而CsA血药浓度低于正常值或为正常值低限，则有助于急性排斥反应(AR)的诊断。当患者尿量减少％30，血肌酐值升幅<30tLmol／I或升高缓慢，无发热，无移植肾区肿大、疼痛，CsA血药浓度高于正常值或为正常值高限，则多应考虑CsA早期肾毒性的发生。此外，调整药物用量，检测患者肾功能进行诊断性治疗，也是鉴别CsA早期肾毒性与AR的有效方法。CsA早期肾毒性具有迅速可逆的特点，若停药或减少CsA剂量肾功能一般即可恢复。我们对肾移植患者的长期研究发现，接受CsA治疗的大多数患者肾功能并没有进行性恶化。而慢性移植肾失功则与多方面因素有关，晚期的CsA中毒仅是其中因素之一。本研究发现，术后早期3组血肌酐水平较术前下降明显，这表明术后应用CsA后疗效显著，可以加快患者肾功能的恢复和体内毒素的排出。心血管疾病(CVD)和慢性排斥反应(CR)是导致肾移植患者死亡的两个重要因素。研究表明，高脂血症会使心血管疾病和慢性排斥反应发生率显著增加，从而增加患者死亡的危险性。有人报道高脂血症发生率约为16一78]。CsA对血脂作用的机制可能由于CsA与低密度脂蛋白(LDL)受体结合改变了胆固醇合成的反馈机制，抑制胆固醇转变为胆酸，促使LDL清除减少，CsA还能造成机体葡萄糖耐受、外周胰岛素耐受及高胰岛素血症。本文统计表明，肾移植患者TG、CHO的增高与CsA的血药浓度成正相关，肾移植术后患者的血胆固醇水平较术前明显升高，其中浓度越高，用药时间越长，高血脂的发生率也越高，但用药时间与血药浓度哪个因素对患者血脂的影响较大还有待进一步分组考察。CsA为亲脂分子，口服吸收慢且不完全，当与脂溶性食物、果汁同服时，会使峰、谷浓度都增高，从而提高其生物利用度。因此对于肾移植患者，术后发生高脂血症者应考虑饮食控制与药物治疗相结合。CsA对肾移植患者糖代谢的副作用早有报道。CsA偶尔产生高血糖症但多不伴有酮症和酮尿症。动物实验和临床证实CsA对胰岛8细胞有一定毒性，可引起实验动物和肾移植患者糖耐量的降低。本文随访结果显示，术后血糖升高多在高于正常的1O一15左右，达不到诊断糖尿病的标准，经口服降糖药及胰岛素治疗后，血糖控制基本正常。由于CsA直接抑制机体正常的免疫功能，从而使机体抵抗力下降，易引起各种类型的病原体侵入或内在隐藏的病原菌增强繁殖而造成各种类型的感染。肺部感染占首位，细菌以大肠、绿脓、产气及肺炎杆菌为主。病毒感染较常见的是CMV，乙、丙型肝炎病毒(HBV、HCV)、单纯带状疱疹病毒感染。在我们对3组患者死亡情况分析中，CMV感染占全部死亡原因的61．549／6，这表明CMV感染是导致肾移植患者死亡的重要原因。

通过对179例首次尸肾移植患者术后随访，比较分析三组血药浓度变化、急性排斥反应发生率、人／肾存活率、感染发生率、肾功能、肝功能、血脂及血糖水平的变化，发现3组间在目标血药浓度一致的情况下，在肾移植病人术后发生急性排斥反应和感染及人／肾存活率方面无统计学差异，对肾移植术后1年内肾功能、肝功能、血脂及血糖水平的影响差异无显著性。提示新山地明、新赛斯平、田可三组间在临床应用中的疗效和安全性方面统计学上无显著性差异。