2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，多项临床研究对贝伐单抗在乳腺癌治疗中的作用进行了探讨。其中，评估贝伐单抗联合各种临床常规化疗药物一线治疗MBC的RIBBON-1研究尤为引人注目，而贝伐单抗良好的耐受性也使其在老年患者中的应用引起了广泛关注，进一步奠定了其在乳腺癌治疗中的重要地位。
RIBBON-1证实贝伐单抗联合非紫杉类化疗方案同样获益
之前两项Ⅲ期研究（E2100和AVADO）已证实，贝伐单抗联合紫杉类药物（紫杉醇和多西他赛）一线治疗MBC可改善患者的PFS。在实际临床应用中，除了紫杉类药物，蒽环类药物和卡培他滨也是MBC的一线常规化疗药物。贝伐单抗与蒽环类、卡培他滨结合是否同样有效？为了评估除紫杉类药物之外其他化疗药物联合贝伐单抗一线治疗MBC的获益，第3项研究——RIBBON-1“浮出水面”。
RIBBON-1研究共入组1237例先前未接受过治疗的MBC患者，将其随机分为2个队列组，第一对列组为卡培他滨联合贝伐单抗（409例）对照卡培他滨联合安慰剂（206例），另一个对列组为紫杉类或蒽环类联合贝伐单抗（415例）对照紫杉类或蒽环类联合安慰剂（207例）。各组治疗直至疾病进展，之后选择性给予二线化疗联合贝伐单抗治疗。入组标准为年龄≥18岁，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0或1，组织学上已证实为局部复发性乳腺癌或MBC，之前未接受过转移性化疗，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性，先前辅助化疗间隔≥12个月。主要终点为PFS（研究者评估，INV），次要终点为PFS（独立评审委员会评估，IRC）、客观缓解率（ORR）、总生存（OS）期或1年生存率以及安全性。
疗效 贝伐单抗联合卡培他滨可显著延长PFS，INV和IRC评估结果分别为8.6个月对5.7个月（P=0.0002，图1）及9.8个月对6.2个月（P=0.0011）。对贝伐单抗联合卡培他滨的亚组分析显示，PFS获益独立于基线危险因素。
贝伐单抗联合蒽环类为基础方案或紫杉类药物也同样显著延长了PFS，INV和IRC评估结果分别为9.2个月对8.0个月（P<0.0001，图2）及10.7个月对8.3个月（P=0.04）。同样，亚组分析显示，PFS获益独立于基线危险因素。
但是，联合组与对照组的OS均无显著性差异，这可能与分析时OS数据尚不成熟有关。多数患者尚存活，包括66%的联合紫杉类/蒽环类药物组患者和70%的联合卡培他滨组患者。
此外，无论是与卡培他滨还是与蒽环类/紫杉类药物联合使用，贝伐单抗均可显著提高ORR（35.4%对23.6%，P=0.0097；51.3%对37.9%，P=0.0054；图3）。
安全性 贝伐单抗相关的不良反应与之前报道一致，联合组较多发生的不良事件包括高血压、蛋白尿、出血。未出现新的与治疗相关的不良反应。在因不良反应致停药发生率方面，贝伐单抗联合卡培他滨组与对照组相似，联合紫杉类或蒽环类药物组则高于对照组。但在致死不良反应发生率上，贝伐单抗联合卡培他滨、紫杉类或蒽环类药物组均低于对照组。
可见，作为第3项探讨贝伐单抗联合化疗一线治疗MBC的研究，RIBBON-1试验证实了贝伐单抗联合卡培他滨或含蒽环类方案同样能显著提高ORR和延长PFS。RIBBON-1连同之前E2100和AVADO两项研究的结果证明无论贝伐单抗与何种化疗药物联合一线治疗MBC，均能提供超越传统方案的疗效，且安全性良好。三项临床结果的一致性，确立并巩固了贝伐单抗联合化疗在MBC一线治疗中的重要地位。
图1 贝伐单抗联合卡培他滨一线治疗MBC可显著延长PFS
图2 贝伐单抗联合蒽环类/紫杉类药物一线治疗MBC可显著延长PFS
图3 贝伐单抗联合卡培他滨、蒽环类/紫杉类药物一线治疗MBC均可显著改善ORR
贝伐单抗治疗老年MBC：疗效优异、安全耐受
在本次ASCO年会上，两项研究报告了贝伐单抗在老年患者中的应用情况。AVADO研究纳入736例HER2阴性局部复发乳腺癌（LRBC）或MBC患者，并将其随机分为3组，分别为贝伐单抗7.5 mg/kg联合多西他赛组、贝伐单抗15 mg/kg联合多西他赛组和安慰剂联合多西他赛组。最新随访数据显示，安慰剂组的中位PFS为8.0个月，7.5 mg/kg贝伐单抗联合组为9.0个月[风险比（HR）=0.77，P=0.0164]，15 mg/kg贝伐单抗联合组的获益更显著，为10.0个月（HR=0.67，P=0.0002）。另外，贝伐单抗治疗也同样显著提高了ORR，安慰剂组、7.5 mg/kg联合组和15 mg/kg联合组的ORR分别为44%、55%和63%，具有显著性差异。对于其中127例（17.4%）年龄≥65岁患者，贝伐单抗治疗获益与整个研究人群相似，7.5 mg/kg给药组和15 mg/kg给药组的PFS分别为8.3个月和8.4个月，ORR分别为48%和71%，但可能由于样本量太小，与对照组相比无显著性差异。没有≥3级胃肠道穿孔、伤口愈合相关并发症、充血性心力衰竭或蛋白尿等严重不良反应的报告。可见，对于年龄≥65岁的MBC患者，在多西他赛中加入贝伐单抗治疗的总体耐受性良好，获益与其他人群相似，因此，无论年龄大小，患者均可从含贝伐单抗的治疗中获益。
另一项评估贝伐单抗在老年群体中应用情况的MO19391研究则首次提供了贝伐单抗在年龄≥70岁患者中的疗效和安全性结果。研究共纳入2041例先前未接受过治疗的HER2阴性LRBC或MBC患者，其中171例（8%）年龄≥70岁，给予其贝伐单抗联合以紫杉类为基础的化疗治疗直至发生进展。贝伐单抗联合一线化疗可显著延长疾病进展时间（TTP）和提高ORR，且疗效与年龄无关，年龄＜70岁和≥70岁患者的TTP分别为9.5个月和10.5个月，ORR分别为53.8%和45.8%。患者耐受良好，即使是对于年龄≥70岁的患者。年龄≥70岁患者的蛋白尿和高血压发生率较年龄＜70岁患者稍高，这很可能是由于较多老年患者在入组前已患有血管并发症和高血压。除此之外，年龄≥70岁患者的≥3级不良反应发生率并未较年龄＜70岁患者显著增加。在最常见的≥3级严重不良反应方面，年龄＜70岁患者主要为发热性中性粒细胞减少和4级中性粒细胞减少，而年龄≥70岁患者为4级中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和肺炎。
小结
三项临床研究（E2100、AVADO、RIBBON-1）结果奠定了贝伐单抗在MBC一线治疗中的重要地位。这些研究结果一致显示，贝伐单抗无论与何种化疗药物联合一线治疗MBC，均能提供超越传统方案的疗效，显著延长PFS，提高ORR，并且患者耐受性良好，未出现新的治疗相关不良反应。此外，对于老年亚组患者，贝伐单抗也显示出了疗效和安全性方面的优势。由此可见，无论采用何种化疗药物，无论患者年龄大小，贝伐单抗联合化疗均可作为MBC患者常规的一线治疗选择。