结直肠癌治疗的新概念——综合治疗的发展和展望

郁宝铭综述

上海第二医科大学附属瑞金医院外科

上海消化外科研究所(200025)

中图分类号：R735 3*7；730．58 文献识别码：A 文章编号：1007—9610(2003)03-0262-04

大肠癌作为实体瘤，最有效的治疗方法一直是以外科手术切除为主。但从外科手术治疗的历史来看，经一个世纪的努力，根治性切除后病人的5年生存率一直徘徊在50％左右，从范围较小的局部切除到广泛的淋巴清扫或多脏器联合切除的扩大根治术都未能达到令人满意的结果， 究其原因，固然早期诊断、早期手术所占比例不高是一十分重要的原因，但即使在根治性切除后仍有较高的局部复发率和远处器官转移率．因此这种高达30％～50％的总发病率清楚地显示了手术治疗的能力有限。当前在直肠癌根治性切除手术中，直肠系膜全切除(total mesoteetal excision，rIME)操作虽然使局部复发率有了明显下降，普遍达到10％以下，但并不能完全消除复发，而对远处转移则影响不大。这一切都表明光凭手术无法解决问题，因此在强调根治手术和提高生活质量的同时，应重视非手术疗法对大肠癌的治疗作用。

大肠癌作为实体瘤，最有效的治疗方法是外科手术，但是，即使做了根治性切除后仍有较高的局部复发率和远处器官转移率，如何合理、巧妙地联合采用生物、免疫和靶向治疗方法将成为提高大肠癌患者生存质量的关键。

一、化学治疗的价值

化学治疗是非手术治疗中首选的手段，但临床医师对化疗于大肠癌的效用却没有好印象，长期来将其当作一种无可奈何的安慰治疗，同时对其产生的一系列毒副反应怀有恐惧心理，至少至上世纪80年代还是认为化疗对大肠癌是无效的，而承认化疗可提高大肠癌病人根治性切除术后5年生存率的事实也仅仅是90年代以后的事。近10年对结直肠癌化疗的发展迅速，有成效的新药物、新方法、新思路使过去认为不治之症的进展期肿瘤病例出现了希望，部份延长了生命甚至获得了长期生存。

当前辅助治疗和新辅助治疗体现了其对提高手术疗效、降低复发率和提高5年生存率具确切效果且也对进展期和转移性结直肠癌的病人可发挥意想不到的作用。直肠癌肝转移是以往被认为“不治之症”的晚期病症，中位生存期510个月，全身静脉化疗可适当延长其生存时间，但也罕有超过2年者。应用5．FU／LV的有效率仅25％～30％，但完全消退(CR)是罕见的，中位生存期<1年，即使应用CPT-11，其有效率亦仅25％～30％。总之，手术切除是根治结直肠癌肝转移的唯一有效手段，但肝转移能手术切除者实在太少。因此，肝转移病人，一方面通过采用全身化疗与区域性化疗相结合的治疗来进一步提高化疗的疗效。另一方面有报道采用5-FU／LV加L-OHP(草酸铂)联合治疗使一部分不能切除的肝转移变为可切除。330例肝转移不可切除者经5-FU／LV加L-OHP治疗后53例(16％)转行可切除手术，且术后5年生存率达40％m，使原无希望的病人又有了生机，这正是综合治疗发展的结果。同时也改变了外科医师对这些“不治之症”的认识，应该更积极地通过综合治疗来提高治疗效果和改变病人的命运。

二、放射治疗的地位

放射治疗是综合治疗中另一治疗手段，但对结肠癌并不适用，对直肠癌以往认为也属不敏感，多数用于减轻晚期病例病痛，作为姑息性治疗。近年发现作为辅助治疗至少对降低局部复发率是有效的。2O世纪8O年代大多报道为手术后的辅助治疗，主要用于手术切除后对局部彻底性不够或疑有残留病变者，这些报道认为其对局部复发率的降低有明显效果，但并不能提高其长期生存率。理论上术后放疗对照射目标更清晰、正确，疗效也应更好。可惜结果并非如此，因为：① 经过手术创伤后局部组织的血供受到破坏。在供血减少和血氧降低的条件下，组织对射线的敏感性降低．这直接影响了放疗的疗效；② 当直肠被切除后，有更多小肠和正常组织进入盆腔接受照射，这样在肿瘤细胞尚未被杀死前大量血供良好的正常组织和小肠可受到严重伤害。放射引起一系列的不良反应常使病员难以忍受，无法完成或达到杀死全部残留肿瘤细胞的所需剂量。因此，术后放疗的不良反应发生率高，但不影响手术及其选用的方式。

三、生物治疗的希望

大肠癌发生后，临床医师可以做的就是如何彻底根除肿瘤，防治其复发和转移，当前手术、化疗和放疗尽管取得了不少发展和进步，但问题并未解决，生物治疗是继上述3种方法之后的第4种手段，也是人们寄予很大希望的一种方法。生物治疗内容很多，免疫治疗是人们首先研究的一种因为众所周知肿瘤的发生与机体免疫力的下降密切相关因而提高免疫力能否防治复发与转移是理应考虑的问题。但从最早想到的BCG、短小棒状杆菌、IFN、TF、IL、TNF到LAK和TIL细胞、胸腺肽等均尚未能取得令人满意的效果。

广义地讲，免疫系统由特异免疫与非特异免疫两部分组成。特异免疫产生各种反应和对抗各种被当作异物的多肽或蛋白质的效应剂；而非特异性免疫中，效应剂防御机制则被更广泛地激活，已经研究了许多刺激宿主抗直肠癌防御机制的途径，包括给予整个肿瘤细胞、肿瘤细胞溶解产物、基因修饰的肿瘤细胞、肿瘤抗原衍化的多肽蛋白质或碳酸化合物、细胞内容物或病毒媒体编码的肿瘤抗原和载有肿瘤抗原的树突状细胞，以使免疫系统来识别并拒绝肿瘤。单克隆抗体可以发挥下列作用：① 与肿瘤结合并修饰抗体依赖的细胞毒(如17-lA)；②抑制转移膜标志分子的功能，例如抗表皮生长因子受体抗体(ECGFR Ab)IMC-C225；③ 向靶部位释放毒素或放射活性(例如I-A33)；④象疫苗一样起作用来刺激异型网络，例如l7-1A、3H1或CeaVac。

转基因治疗是针对结直肠癌的另一种方法。癌基因突变、肿瘤抑制、体内管理与发展基因都与结直肠癌的促成和进展相关，转基因则有可能纠正这种致癌性突变，此外对肿瘤输入编码特异酶的基因可使之提高对化学药物的敏感性(自杀基因)。采用转基因技术有可能加强肿瘤的免疫源性，其能力可被宿主防御机制对肿瘤的破坏所证实。转基因对非恶性组织,例如肿瘤血管的内皮细胞具有阻断其促生长作用。就象新血管形成的抑制最终导致抗肿瘤的结局。疫苗可激活T细胞或细胞抗体产物，这些物质可特异地识别抗原．肿瘤的免疫治疗可以通过了解肿瘤所表达的抗原得到戏剧性改变。而肿瘤表达的抗原可通过免疫效应剂来识别。某些抗原仅限于肿瘤，不存在于正常组织中，而另一些抗原在癌细胞中过度表达，但亦见于正常组织。这些抗原对抗癌免疫抑制可作为体液(抗体)或细胞(T细胞)的靶。当前通过上述对免疫机制的识别。已探索和开发了不少不同基因的拮抗剂。例如抗ECGF的C-225(Iressa)；抗VEGF的单克隆抗体Bevaczumab(SU5416)；COX-2的拮抗剂Celecoxib和ZD-1839等。这些物质目前还处于临床前研究或正在临床研究，其确切疗效尚待证实。

上述各种治疗手段的发展清楚表明，单凭外科医师手术刀的时代已经过去，尽管手术刀的重要性并未改变。但综合治疗可以改变手术后病人命运的事实已无可否认。如何合理地、巧妙地联合采用这些方法。进一步发挥手术为主的综合治疗作用，并继续探索、开发新方法、新药物，将成为进一步提高大肠癌综合治疗疗效的努力方向。

参考文献（略）