药物选择——人类表皮生长因子受体靶向药物
近年来，多种人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER/erbB）家族特异性的靶向药物已经进入临床，用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌等恶性实质性肿瘤，并引起了国内外肿瘤界的普遍关注。已知HER家族共有4个成员，分别是HER1（EGFR/erbB1），HER2（neu/erbB2），HER3（erbB3）和HER（erbB4），他们具有高度同源性以及相似的结构——能与特异性的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细胞内酪氨酸激酶部分，但在能结合的配体及酪氨酸激酶活性上有所差异，HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）、二性调节素（Amphiregulin）、β-细胞素（Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合肝素的EGF样生长因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等；HER3/erbB3，HER4/erbB4的配体包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。HER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借此形成HER受体生物学功能的多样化。
HER活化的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细胞恶变时HER或其配体过表达，从而通过自分泌（Autocrine）或旁分泌（Paracrine）方式刺激细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶和促血管生成因子（如VEGF）的表达，从而加速癌细胞转移。一般来说，HER过表达的肿瘤患者通常预后较差。
一、Herceptin（transtuzumab，赫赛汀）
人类表皮生长因子受体-2（HER2/neu，erbB-2）是一个185kD的跨膜受体，在许多表皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25%~30%的原发性乳腺癌有HER2/neu基因的过度表达。研究表明， p185HER2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使肿瘤细胞DNA合成增加，癌细胞生长加快，转移能力增强，并对化疗及内分泌治疗耐药。Lohrisch等[1]对临床资料的分析显示：对于腋窝淋巴结阴性的“低危”乳腺癌术后患者，HER2过表达组的10年生存率明显低于HER2正常组（P<0.001）；而腋窝淋巴结阳性组，HER2过表达则预后更差（P=0.001）；在复发的转移性乳腺癌中，HER2阴性的中位生存期为6到7年，而HER2过表达者的中位生存期仅为3年。由此可见，HER2过表达是独立的乳腺癌预后不良因素。
Herceptin是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER2抗体，可特异性结合p185HER2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为[2-4]：（1）下调细胞表面的HER2/neu蛋白；（2）减少血管内皮生长因子的产生；（3）介导对过度表达HER2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（4）抑制HER2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；（5）减弱细胞生长信号的传递；（6）通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目；（7）增强化疗所致细胞毒性。
由于Herceptin治疗是以HER2为靶点的靶向性治疗，因此只有HER2过表达的患者应用该药才可能有效[5-7]。目前，检测HER2过度表达的方法主要有检测HER2基因扩增的荧光原位杂交法（FISH）或检测HER2蛋白表达的免疫组化法（IHC）。欧盟药品管理局批准应用Herceptin治疗的要求是IHC方法检测HER2至少为（++），而美国FDA要求IHC方法检测HER2为（+++）。
在一项欧美的开放的、单组、多中心II期临床试验[8]中，222名HER2过度表达的（IHC++或+++）经过1~2个化疗方案治疗失败的转移性乳腺癌患者入组，其中即往接受过蒽环类化疗药物者占94%，接受过紫杉类药物者占67%，经过放疗者占71%，接受过内分泌治疗者占57%，经过骨髓移植或干细胞移植者占26%，Herceptin推荐给药方案为首次负荷剂量4mg/kg，维持剂量2mg/kg，每周1次，静脉滴注，疾病进展时即停药。结果显示8例完全缓解（CR），26例部分缓解（PR），总有效率（ORR）15%，中位缓解时间9.1个月，中位生存期13个月，IHC+++者有效率18%，IHC++者有效率6%（P=0.06），患者生活质量（QOL）（P=0.001）及社会功能明显改善（P=0.002）。
在另一项美国及加拿大的多中心临床试验[5]中，Herceptin作为一线药物单药治疗114例HER2阳性的转移性乳腺癌，所有患者以前均未接受过细胞毒类药物，全部患者被随机分为两组，分别接受方案A：首次负荷剂量4mg/kg，维持剂量2mg/kg，每周1次，静脉滴注；方案B：首次负荷剂量8mg/kg，维持剂量4mg/kg，每周1次，静脉滴注，结果显示CR7例，PR23例，总客观有效率26%，其中IHC+++者有效率35%，IHC++者有效率0%，FISH阳性者有效率34%，FISH阴性者有效率7%，中位生存时间24.4个月，其中A、B两组分别为22.9个月及25.8个月。
进一步的研究表明，Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌可明显提高疗效。在一项Herceptin联合化疗的临床试验[9]中，469名HER2过度表达的转移性乳腺癌患者随机分为2组，234名接受化疗，同时235名患者接受Herceptin联合化疗，既往未用过蒽环类药物的患者采用AC方案（阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺）联合（143名）或不联合（138名）Herceptin治疗，既往使用过蒽环类药物的患者采用紫杉醇联合（92名）或不联合（96名）Herceptin治疗，均以每3周为一个周期，连用6个周期。结果显示，加用Herceptin可延长中位进展时间（7.4 vs 4.6个月，P<0.001），提高客观缓解率（50% vs 32%，P<0.001），降低1年死亡率（22% vs 33%，P=0.008），延长中位生存时间（25.1 vs 20.3个月，P=0.046），值得注意的是，联合应用Herceptin可能增加心脏毒性，尤其以阿霉素联合Herceptin明显。赫赛汀加EC（表阿霉素和环磷酰胺）的研究正在进行，以验证是否心脏损害作用较联合应用阿霉素低。
最近完成的一项Herceptin联合多西紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌的临床试验[10]中，186名HER-2阳性的转移性乳腺癌患者随机分成2组，分别接受6周期单药多西紫杉醇方案治疗及多西紫杉醇联合Herceptin治疗，联合治疗组在总有效率（61% vs 34%，P=0.0002），总生存时间（31.2个月 vs 22.7个月，P=0.0325），疾病进展时间（11.7个月 vs 6.1个月，P=0.0001）等方面均较单独化疗组有明显优势，而严重不良反应发生率2组间并无显著差异，联合治疗组与单药化疗组的III至IV度中性粒细胞减少症发生率分别为32%与22%，发热的发生率分别为23%与17%，联合治疗组有1名患者曾发生心衰。
截止2003年05月，Herceptin已完成10多项复发转移性乳腺癌的临床试验，有超过5万名乳腺癌患者接受治疗，而正在进行的或将要进行的临床试验有超过60项，其中主要研究方向包括：（1）用于治疗其他HER2过度表达的恶性肿瘤，比如前列腺癌[11]、肺癌[12,13]、唾液腺癌[14]、卵巢癌[15]等；（2）与化疗药物的协同作用，多项临床试验的结果表明，与Herceptin联合应用具有协同作用的化疗药物包括：铂类[16]、多西紫杉醇[16,17]、长春瑞滨[18]、阿霉素[9]、紫杉醇[9,19,20]、环磷酰胺[9]、希罗达[21]、健择[20]；（3）用于乳腺癌术前的新辅助治疗[22]。（4）联合细胞免疫疗法治疗乳腺癌[23]。
Herceptin单药疗效与化疗药物相近，但并无化疗药物常见的脱发、黏膜炎、血液学毒性等不良反应，具有较好的耐受性。Herceptin的常见副作用是与药物输注相关的寒战（25~36%）、发热（22~38%）、疼痛（18~48%）、乏立(23~46%)、恶心（14~36%）等[5,8]，多在首次用药后发生，给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解，或在首次给药前预防性给予氟美松、非那根，再次给药后不良反应发生率大大降低。Herceptin联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重[9]，较严重的是心功能不全，多见于与蒽环类药物联合应用时，因此不建议Herceptin联合蒽环类药物化疗，也不推荐用于因晚期肿瘤并发症所致静息时呼吸困难患者。
二、Iressa（gefitinib, 易瑞沙）
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR，HER1/erbB1）是一种跨膜糖蛋白，在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达，大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR，尤其是头颈部鳞状细胞癌（80%~100%）、结肠癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小细胞肺癌（40%~80%）、肾癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-α（TGF-α）等多种配体可与EGFR胞外部分结合，将有丝分裂信号向胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞正常与分化，促进损伤修复，EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体（vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR），促进实体瘤微血管网形成，因此EGFR在肿瘤细胞的发生发展、分化、修复及转移中发挥重要的作用。
以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以其单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最为成功，前者如下文将要介绍的C225等，后者为小分子化学制剂，作用于EGFR细胞内部分，可封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的，如Iressa及Tarceva等。
Iressa是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，1994年发现ZD1839分子，后续的研究发现ZD1839分子可以抑制非小细胞肺癌（NSCLC）和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活，其可能的机制包括：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。Iressa已于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC，2003年5月5日被FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物，其推荐剂量为250mg，PO，qd。值得提出的是，FDA这一决定是在Iressa刚完成II期临床试验，III期临床试验尚未完成的情况下批准的。2003年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC的治疗指引中提出：Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel化疗失败的病人。
I期临床试验证实口服剂量大于等于100mg/d时血药浓度已超过其在体外抑制肿瘤生长的IC90；最常见副作用为皮疹（65%）、腹泻（58%）、恶心（35%）、呕吐（34%）、乏力（31%），副作用均较轻微，绝大多数为I/II级不良反应，且停药后即终止[24]。Iressa的II期临床试验：IDEAL 1[25]和IDEAL 2[26]在2003年全面完成，这是两个多中心的、双盲、随机、对照试验，IDEAL 1入组了全世界多个国家的210名曾经接受过1或2个方案，其中至少1个含铂方案化疗的进展期非小细胞肺癌患者，IDEAL 2入组了美国221名至少接受过2个周期化疗的III期或IV期非小细胞肺癌患者，所有入组患者被随机分成2组，分别接受500mg qd及250mg qd的口服Iressa，治疗直至病情进展或发生不可耐受毒副作用，结果显示，IDEAL 1中250mg组与500mg组的有效率分别为18.4%及19.0%，其中需要注意的是，两组中日本人的有效率分别为27.5%及27.5%，而非日本人的有效率分别为9.6%及11.1%，中位生存期分别为7.6个月及8.0个月，一年生存率分别为35%及30%；IDEAL 2中250mg组与500mg组的有效率分别为11.8%及8.8%，中位生存期分别为6.5个月及5.9个月，一年生存率分别为29%及24%；正是这两个II期临床试验的结果促使FDA在Iressa的III期临床试验尚未完成的时候就迅速批准了Iressa用于NSCLC的三线治疗药物。
Iressa的全球的EAP（Expanded Access Program）项目是向再没有其他治疗方法的癌症患者提供慈善用药，大部分的EAP患者为以前化疗失败的晚期NSCLC，小部分为由合并症或PS差的没有化疗过的患者，全世界约有超过 44,000患者通过 EAP 接受gefitinib 250mg qd治疗，其中中国超过800例。Wolf等人在2003年世界肺癌大会上所做的报告显示，早期已统计的5,755名已接受过多次治疗的非小细胞肺癌患者中，中位生存期为5.9个月，1年生存率为33%，Janne等[27]、Simon等[28]、Santoro等[29]分别得到了类似的结果，这与II期临床试验IDEAL 1和IDEAL 2所得到的结果是一致的。
I/II期临床的良好表现使2项其与化疗药物联用的多中心、随机、双盲对照的III期临床试验：INTACT 1[30]及INTACT 2[31]迅速进行，但结果令人失望。INTACT 1中，1093名无法手术切除的III期或IV期非小细胞肺癌分别接受GP方案（健择+顺铂）化疗、GP+Iressa 250mg及GP+Iressa 500mg三组，结果3组患者的有效率分别为：44.8%、50.3%、49.7%，中位生存期分别为：10.9个月、9.9个月、9.9个月，一年生存率分别为45%、43%、41%。INTACT 2中，1037名进展期非小细胞肺癌的患者分别接受TC方案（紫杉醇+卡铂）、结果3组患者的有效率分别为：30.0%、30.4%、28.7%，中位生存期分别为：9.9个月、9.8个月、8.7个月，一年生存率为42%、41%、37%。两项III期临床试验的结果显示，Iressa与化疗药物连用，其效果并不优于化疗，副作用亦无增加，有研究分析这是由于Iressa的作用被化疗药物所掩盖所致。
AstraZeneca公司于2004年12月17日宣布了肺癌ISEL（IRESSA Survival Evaluation in Lung cancer）的初步分析结果，结果未能显示Iressa与安慰剂相比能够延长化疗耐药患者生存期。ISEL试验研究在晚期非小细胞肺癌经过一至二个方案化疗方案失败后以吉非替尼口服250mg/日作为单药治疗的疗效。研究选择二线和三线化疗的患者各50%，共有约1700例患者入组。在所有患者中，Iressa组与安慰剂组中位生存期分别为5.6个月 vs 5.1个月（HR 0.89，p=0.11）；在腺癌患者中，中位生存期分别为 6.3个月 vs 5.4个月（HR 0.83，p=0.07）。虽然研究显示在肿瘤的缩小及缓解率方面Iressa具有优势，但并未能转化为有统计学差异的生存期延长。
尽管上述2项大型临床试验的结果令人失望，然而，Iressa的确在临床上给一些患者带来了益处，另有多项关于Iressa的临床试验正在进行中并且显示了一定的应用价值。Cufer等[32]比较了Iressa与多西紫杉醇分别用于III至IV期非小细胞肺癌二线治疗的结果，结果显示两组的总有效率分别为15.2%与12.7%，临床获益率分别为82.6%与63.6%，而且Iressa组的毒副作用较小。Argiris等[33]尝试将Iressa用于无法进行或拒绝进行化疗的复发或转移性非小细胞肺癌患者，PR：18%，SD：23%，中位生存时间为12.6个月，1年生存率为52%。其中7名患者在使用Iressa后在接受GC方案化疗，又取得了1例PR，3例SD的结果。显示了Iressa用于一线治疗以及将靶向治疗与化疗续贯使用的可行性。
除了非小细胞肺癌外，多种实体瘤均有EGFR的高表达，这就提示了Iressa是否可用于其他实体瘤的治疗，2005年的ASCO年会上发表了多项Iressa联合用药治疗其他实体瘤的报道：比如Iressa联合FOLFOX-6方案治疗EGFR阳性的进展期结直肠癌[34]，39名可评价的患者中，PR：74.4%，SD：23.1%，显示了挑选EGFR阳性患者使用Iressa可能获得更理想的效果，样本量较小但结果令人鼓舞。此外还有Iressa联合卡培他滨[35]或联合FOLFIRI方案[36]二/三线治疗结直肠癌，联合多西紫杉醇及顺铂治疗转移性或复发头颈部鳞癌[37]，联合多西紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌[38]等。
对于Iressa的进一步研究，人们提出了很多问题：为什么只有部分病人有效而且效果特好？为什么疗效只能持续一段时间？什么病人适合Gefitinib？什么样的生物学指标可预测疗效？对于IDEAL 1及IDEAL 2的回顾性分析表明，女性患者及男性患者的客观有效率分别为25%与8%；日本人与白种人的有效率分别为27%及11%；非吸烟者与吸烟者的有效率分别为31%与8%，各病理组织学分型的有效率分别为：腺癌：19%；大细胞癌：9%；鳞癌：7%；未分化癌：3%；混合型癌：4%；均具有显著性差异。Miller等[39]的回顾性分析显示：腺癌与其他类型肿瘤的有效率分别为：19%、0%（P=0.004）；细支气管肺泡肺癌与其他腺癌的有效率分别为：38%、14%（P<0.001）；非吸烟者与吸烟者的有效率分别为：36%、8%（P<0.01）；Karnofsky评分>=80%及<=70%患者的有效率分别为：22%、8%（P=0.03）。
2004年4月的时候，Lynch等[40]及Paez等[41]几乎同时地，分别在NEJM与Science杂志上发表了2篇文章，阐明了EGFR突变及其对Iressa的反应性的影响。文章提出：EGFR突变是一种活化性突变，使酪氨酸激酶（tyrosine kinase, TK）对Iressa更为敏感；突变的频率与Iressa相对敏感的人群相一致，女性>男性、腺癌>其他病理类型肿瘤、非吸烟者>吸烟者、日本人>白种人；突变同客观缓解而不是同稳定或症状改善相关；显然，这一结果对帮助选择患者进行Iressa治疗是非常有帮助的，而且符合肿瘤个体化治疗的理念。
综上所述，Iressa用于治疗非小细胞肺癌具有起效快（77%的患者在1月内见效）；效果客观可视（80%的患者可见肿瘤缩小）；患者可选择性高；疗效持续等特点。EGFR突变的患者最适合Iressa治疗，而腺癌尤其是细支气管肺泡癌、女性、非吸烟者、日本人、病情发展缓慢者的EGFR突变率明显较高。最后需要指出的是：酪氨酸激酶信号传导系统是一个复杂系统，多靶点的靶向药物联合应用是有较希望的研究方向。
三、Tarceva（erlotinib, 特罗凯）
Tarceva是一种新型的低分子量的奎哪唑啉（quinazolin）类化合物，是另一种可口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可与ATP竞争性结合与EGFR的胞内部分，抑制TPK的活性和磷酸化；Tarceva还可诱导细胞周期抑制蛋白P27的表达，使癌细胞阻滞于G1期，体外实验观察到用药后可诱导癌细胞凋亡的发生[42]。2004年11月18日美国FDA正式批准其上市用于治疗至少接受过一种化疗方案失败的局部进展期或转移性非小细胞肺癌。
Tarceva在单药或联合化疗及其他抗肿瘤药物治疗的研究也是从治疗非小细胞肺癌开始的。一项II期临床试验[43]中，Tarceva单药口服推荐剂量150mg/d治疗57名以铂类药物为基础化疗失败的IIIB/IV期HER1/EGFR阳性非小细胞肺癌患者。结果获得CR：4%，PR：9%；SD：39%，中位生存期为8.4个月，1年存活率为40%。治疗后伴随肿瘤相关症状得到改善，疲乏、呼吸困难和咳嗽发生率分别从治疗前的67%、61%、60%分别降至49%、37%、39%。治疗后生存期明显延长。2004年ASCO年会上公布的Tarceva治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床试验BR.21的最终阶段的数据表明[44]：已接受化疗失败的731例III/IV期肺小细胞肺癌患者随机接受Tarceva或安慰剂治疗，与安慰剂组患者4.7个月的中位生存期相比，Tarceva组患者中位生存期位6.7个月，改善了42.5%，具有统计学差异，两组的一年生存率分别为22%和31%，改善程度达到41%。2005年ASCO年会的报道进一步研究了BR.21试验中Tarceva对于患者肿瘤相关症状的改善情况[45]：咳嗽、呼吸困难与疼痛的改善率分别达到了44%、34%、30%，均具有显著统计学差异。与先前上市的同一类型药物Iressa相比，Tarceva不仅能够获得类似的有效率，而且能够明显延长患者的生存期，因而有望挑战Iressa目前在同一领域的领先优势。
临床前研究已经证实Tarceva与细胞毒药物或者抗血管生成药物联合应用具有协同作用。但是2003年底结束的两项大型的III期临床试验：TALENT试验与TRIBUTE试验的结果表明：Tarceva与其他化疗药物联合作为一线药物治疗IIIB/IV期非小细胞肺癌，相对于化疗并不能增加有效率，也没有能够延长生存期[46]，这一令人失望的结论与Iressa的INTACT 1和INTACT 2试验的结论是一致的。
Tarceva用于治疗其他一些实体瘤如乳腺腺、卵巢、头颈部肿瘤、胰腺癌上也已显示出令人鼓舞的作用[47]。一项III期临床试验[48]中，569名既往未接受过化疗的晚期胰腺癌患者在接受了7~8周吉西他滨治疗后随机接受吉西他滨联合Tarceva或者单药吉西他滨治疗，结果显示：加用Tarceva可明显延长生存期（P=0.025），临床获益率分别为57%与49%，一年生存率分别为24%与17%。另一项II期临床试验[49]则选择了30名经含吉西他滨方案治疗失败的转移性胰腺癌患者，接受Tarceva联合卡培他滨方案治疗，结果获得了PR：11%，SD：57%，显示了Tarceva二线治疗胰腺癌的可行性。在Soulieres等人的研究[50]中，115名复发或转移性头颈部鳞癌的患者接受了原始剂量为150mg/d的Tarceva治疗，结果取得了PR：4.3%，SD：38.3%，中位生存期为6.0个月。
分析Tarceva的临床资料可以发现，Tarceva也仅对某一部分患者有效，而且往往是高效，这一特点与Iressa是类似的，因而寻找有效的疗效预测手段的研究也正在进行中。Clark等[51]研究了BR.21试验中EGFR的表达或者即往吸烟史对疗效的影响，所有入组的患者中，Tarceva组对比对照组的死亡风险为0.74（P=0.02），非吸烟者与吸烟者的死亡风险分别为0.42与0.87，EGFR阳性与EGFR阴性患者的死亡风险分别为0.65与0.93，结果表明，非吸烟或者EGFR阳性患者有可能获得更好的疗效。
与Iressa类似，Tarceva的毒副作用主要是皮疹（67%）、腹泻（56%）、皮肤干燥（35%）、瘙痒（35%）、疲劳（28%）、恶心（25%），大多数为轻中毒，有趣的是，主要副作用皮疹的发生率和生存期相关[43]，因而另一项关于剂量-皮疹-生存率的试验已在进行中。
四、Erbitux（cetuximab，美罗华）
Erbitux是一种免疫球蛋白IgG1人源化嵌合抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，可以高效结合于EGFR的细胞外段，有效阻断配体与EGFR的结合，抑制受体磷酸化。而在生物体内C225抗肿瘤的机制为：1）调节细胞周期，导致细胞停留在G1期[52]；2）通过下调血管内皮生成因子（VEGF）等相关因子抑制血管生成及转移[53]；3）通过打破凋亡促进因子Bax与凋亡抑制因子（bcl-2）基因的平衡表达从而促进细胞凋亡[54]；4）增强化疗作用；5）增强放疗作用。研制中的抗EGFR单抗还包括ABX-EGF、ICR 62、EMD 55900、EMD 72000。
2004年02月12日，FDA批准Erbitux联合依立替康（irinotecan, CPT-11）用于经依立替康为基础化疗仍无法控制病情的转移性直肠癌患者，或者用于单一用药治疗对依立替康为基础化疗耐受的转移性直肠癌患者。其推荐给药方案为首次剂量400mg/m2，静脉滴注2小时，维持量每周250mg/m2，静脉滴注1小时。在一项关键性的多中心、随机、对照试验[55]中，329名曾接受过以依立替康为基础化疗失败的结直肠癌患者分别接受Erbitux单药治疗（111名），或者C225联合依立替康治疗（218名）。结果表明：单药组与联合组的有效率分别为10.8%与22.9%（P=0.007），生存期分别为6.9个月与8.6个月（P=0.48），联合给药组的毒副作用较C225单药组明显，但与文献报道单药使用依立替康所见毒副作用相当。在2004年的ASCO会议上，Erbitux联合FOLFIRI方案，或者Erbitux联合FOLFOX-4方案用于一线治疗EGFR+的转移性结肠癌患者的临床试验获得了初步的结果，22名应用Erbitux +FOLFIRI的患者中，PR：46%，SD：41%；20名应用Erbitux +FOLFOX-4的患者中，PR：70%，SD：25%，III期临床正在进行中。2005年的ASCO会议上的最新结果[56]显示：42名接受Erbitux +FOLFOX-4方案一线治疗转移性结直肠癌的患者中，CR：9%，PR：63%，SD：23%。
Erbitux联合化疗药物如泰素帝、顺铂、长春瑞宾等，或者联合放疗治疗其他实体瘤，包括肺癌、头颈部肿瘤、肾细胞癌的研究也在进行中，在一项随机化II期临床试验中，Rosell等[57]将62例即往未接受化疗的IIIB/IV期EGFR+的非小细胞肺癌患者分为两组，分别给予NP方案（顺铂+长春瑞宾）化疗及NP方案联合Erbitux治疗，结果显示化疗组与联合组的有效率分别为32%及59%，具有显著性差异。另一项研究[58]中，481名既往接受过含铂类方案化疗后复发的头颈部鳞癌患者分别接受Erbitux单药、Erbitux联合顺铂或卡铂、或其他二线方案的治疗，结果显示三组的有效率分别为13%、10%与3%，中位生存期分别为5.9个月、5.6个月与3.4个月。
与其他分子靶向药物类似，寻找能够预测Erbitux疗效的标志物的研究也正在进行中。Pippas等[59]研究了结直肠癌中EGFR表达与Erbitux疗效间的关系，结果显示EGFR+、EGFR++与EGFR+++患者的中位生存期分别为6.6个月、6.1个月与7.9个月，有所差别但并无统计学差异。Mirtsching等[60]的分析结果表明，接受Erbitux治疗的结直肠癌中，已有1-2处转移患者与有3-4处转移患者的中位生存期分别为165天与115天（P=0.004），更有意思的是治疗后不出现皮疹的患者与出现皮疹的患者的中位生存期分别为46天与168天（P<0.0001），具有显著差异。而Vallbohmer等[61]则发现一些参与EGFR信号传导通路的物质如CCND1、Cox-2、EGFR、IL-8、VEGF均与Erbitux的疗效有一定相关性。
Erbitux无论单用还是与放化疗联合应用都耐受良好，副作用轻微且易于控制，常见的有皮疹（30%）、麻木（18%）、发热（16%）、恶心（16%），过敏反应也较常见，多发生在首次用药时，使用抗组胺药或缓慢注射均可缓解。
参考文献（略）