药物选择——Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂
一、CML与费城染色体
慢性骨髓样白血病（CML）大约占所有类型白血病的20%，骨髓移植及α-干扰素是常规的治疗方案。90%以上的CML、5%的儿童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病细胞中均可检测到费城染色体（Ph+），即9号染色体长臂上的原癌基因c-abl易位至22号染色体长臂的断裂点集中区bcr时t（9：22）（q34：q11），形成bcr-abl融合基因，编码p210、p190、p230三种蛋白，增强酪氨酸激酶活性而导致粒细胞的转化和增殖，在白血病尤其是CML的发病中起着关键作用。
二、Glivec（Gleevec，imatinib mesylate，格列）
Glivec是基于上述研究结果并通过计算机辅助设计由人工合成的酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生长因子受体（PDGFR）等酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活；其中c-kit激酶是干细胞因子（SCF）受体，在70%的小细胞肺癌和胃肠道基质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者体内表达，血小板源性生长因子及其酪氨酸激酶受体可在包括乳腺癌[62]、胰腺癌[63]等多种实体瘤中表达，且已有文献报道Glivec对这些肿瘤均具有一定抑制作用。此外，Glivec还可选择性抑制bcr-abl阳性细胞生长并诱导bcr-abl阳性细胞凋亡和分化；与干扰素联合用药具协同效应，与柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、高三尖杉脂碱、依托泊甙及多柔比星则出现累加作用，但与米托蒽醌联用时则产生拮抗效应。
由于Glivec的I/II期临床试验结果已经充分显示了该药的有效性及安全性，故FDA破例在III期临床试验进行的同时于2001年5月批准其用于CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者，推荐剂量为：CML慢性期：400mg/d，加速期或急变期：600mg/d，病情发展时可分别增加至600mg/d及800mg/d，2002年2月FDA又批准了该药的第二个适应症——不能手术的胃肠道基质瘤，推荐剂量为400mg/d或600mg/d。我国亦于2002年4月以“格列卫”之名批准该药上市。
3个全球性、开放性的II期临床试验分别考察了Glivec对CML慢性期（干扰素失败后）、加速期和急变期的疗效[64]。532名晚期慢性期CML患者给予Glivec 400mg/d，其中88%患者获得完全血液学反应（CHR），CR：30%；235名加速期患者给予Glivec 400~600mg/d，血液学有效率：63%，其中CHR：28%，无白血病迹象（NEL）者：11%，回复至慢性期（RTC）者：24%，CR：14%，600mg组肿瘤进展时间长于400mg组；260名急变期患者给予Glivec 400~600mg/d，血液学有效率：62%，其中CHR：4%，NEL：3%，RTC：19%，CR：5%，未接受化疗和接受过化疗者中位生存时间分别为7.1和5.2个月。Glivec治疗CML具有较好疗效，但易复发并产生耐药性，其可能的机制为：1）bcr-abl过度表达超出了药物能够抑制的有效范围；2）bcr-abl发生了点突变，结果阻碍了Glivec与bcr-abl的结合；3）体内α1酸糖蛋白能够结合并抑制Glivec。Hehlmann等[65]研究了对于CML的包含Glivec的综合治疗，他们的方案包括Glivec联合IFN、Glivec联合阿糖胞苷以及IFN治疗失败后单独应用Glivec或大剂量Glivec（800mg），治疗12个月后，在222名可评价患者中，64%获得细胞学缓解，其中53%完全缓解，182名接受定量PCR检测的患者中有58名达到分子学缓解。
GIST是胃肠道最常见的间质细胞肿瘤，恶性的胃肠道基质肿瘤对化疗不敏感、放疗抵抗，手术是唯一的治疗手段，但是对于转移性肿瘤效果也不佳。Glivec作为kit酪氨酸激酶抑制剂可以抑制kit激酶进而阻止肿瘤发展，最终可能控制GIST。一项II期研究[66]中147名进展期GIST患者接受Glivec 400~600mg/d治疗，总有效率53.7%，均为PR，另有27.9%病情稳定，中位有效时间大于24周。另一项EROTC的III期临床试验[67]中，298名GIST患者接受Glivec 400mg治疗，317名GIST患者接受Glivec 800mg治疗，结果两组的有效率分别为50.3%及51.1%，12个月无病进展生存率分别为67%及74%。Bauer等[68]使用Glivec治疗了90例转移性GIST患者，其中12例经治疗后重新获得了手术切除的机会。最近，还有学者的研究证实，经Glivec治疗后的GIST患者血液中KIT及VEGF水平明显下降，而KIT配体（stem cell factor, SCF）则明显上升[69]；经PET、CT、MRI复查后可见大多数肿瘤明显缩小[70]。
综合各项试验，大多数患者的不良反应，表现为水肿（71~87%）、恶心（50~59%）、疲劳（30~77%）、腹泻（39%~55%）、皮疹（24%~45%）和贫血（12%~80%），但均为轻至中度，高剂量（800mg）或年龄大于65岁患者常发生不同程度体液潴留，加速期及急变期患者可出现血小板减少症或中性粒细胞减少症，严重的不良反应要停药或减药。
格列卫是世界上首个MMT分子耙向治疗药物，主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。诺华生产的格列卫一度是治疗CML的金标准，但部分患者存在抗药性，并且随着治疗年数的增加和病情的加重，出现抗药性的几率也增大，而进展期Ph阳性ALL患者(包括处于原始细胞期者)对伊马替尼产生抗药性的速度更快，原因包括Bcr-Abl激酶的序列编译、抗药基因的过度表达或SRC等非Bcr激酶信号传导通路的激活。
参考文献（略）
| 药品价格(单位:元) | ||||||
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 130709 | 格列卫 | 甲磺酸伊马替尼胶囊 | Novartis Pharma Stein AG | 100mg*120粒 | 盒 | 25500.00 |
| 130710 | 格列卫 | 甲磺酸伊马替尼胶囊 | Novartis Pharma Stein AG | 100mg*12粒 | 排 | 2550.00 |
| *声明：以上价格仅作参考,实际价格以药房各分店为准。 | ||||||