肺癌分子靶向治疗－来自亚洲的数据
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心
陆 舜 李子明
【摘要】背景 随着晚期非小细胞肺癌（ NSCLC ）一线治疗取得很大的进步，人们越来越需要更有效的二线治疗方案。关于 吉非替尼（ ZD1839 ， Iressa ， Gefitinib ，易瑞沙）的 Ⅱ 期临床研究发现日裔患者接受吉非替尼治疗后的疗效优于非日裔患者。但是关于吉非替尼与安慰剂随机对照的 Ⅲ 期临床研究－ ISEL 试验的结果却表明：无论对所有患者，还是对腺癌患者，吉非替尼与安慰剂相比未能延长生存。但是亚组分析显示亚裔患者获得生存优势。人们想到：是否人种差异对于吉非替尼的疗效影响特别大呢？ 目的 回顾性分析亚裔晚期 NSCLC 患者使用吉非替尼的临床研究，了解亚裔患者使用吉非替尼后的疗效与毒性反应。 方法 对来自中国、日本、韩国、台湾等国家和地区超过 2000 例的晚期 NSCLC 患者进行回顾性分析。 结果与讨论 根据大部分研究的报道结果，发现吉非替尼治疗后达到的客观缓解率超过 25 ％；疾病控制率超过 60 ％；中位疾病进展时间（ TTP ）超过 6 个月 , 中位疾病进展时间（ TTP ）超过 3 个月。 这些研究显示：女性、不吸烟、腺型、 PS 评分好、多发肺转移的患者接受 吉非替尼治疗的疗效较好。亚裔患者对吉非替尼的耐受性较好。这些研究还发现日裔患者间质性肺炎的发生率要高于非日裔患者，但是原因不详。最近人们对相关分子生物学与基因指标预测吉非替尼缓解情况进行研究。
一、介绍
肺癌是全球癌症导致死亡最常见的原因。发达国家中肺癌患者的 5 年生存率大约 10 ％～ 15 ％。 2002 年东亚国家（ 中国、日本、韩国、蒙古 ）大概有超过 400000 名患者确诊为肺癌。肺癌的 75 ％～ 80% 为非小细胞肺癌。大部分患者在就诊时已经为晚期，丧失了根治性手术或放疗的最佳时机。这些患者主要接受细胞毒药物的化疗，其中一线治疗是以铂类为基础的联合化疗，化疗所能达到的 MST 约为 6 月。随着一线治疗疗效的提高，人们需要更为有效的二线、三线治疗方案，特别是一些与传统细胞毒药物有不同作用机制的抗肿瘤药物，以达到更好的疗效，提高患者的耐受性。 IDEAL1 研究 [1] 发现患者 接受吉非替尼 250mg/ 日的治疗后 客观缓解率达 18.4 ％（ 95 ％ CI ： 11.5 ～ 27.3 ）， MST 为 7.6 月。更重要的是研究还表明 日裔患者的疗效优于非日裔患者。
二、疗效
（一）肿瘤缓解与生存的资料
来自亚洲地区的 29 篇研究显示患者的客观缓解率达 15% ～ 55 ％（ 29 篇中有 19 篇为 ≥25% ）；疾病控制率 32% ～ 92 ％（ 24 篇中有 15 篇为＞ 60 ％）。大部分研究报道的 MST2.5 ～ 13.8 月（ 18 篇中有 15 篇为＞ 6 月）；中位 TTP1.0 ～ 6.7 月（ 15 篇中有 9 篇为＞ 3 月），有 7 篇报道 1 年生存率 37% ～ 57 ％。
AstraZeneca 公司于 2004 年 12 月 17 日宣布了肺癌 ISEL （ IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer ）的初步分析，结果却表明：无论对所有患者，还是对腺癌患者，吉非替尼未能较安慰剂延长生存。但是亚组分析显示亚裔患者接受吉非替尼治疗后的中位生存期明显优于安慰剂组（ 9.5 月 vs 5.5 月； n=342 ， HR 0.66 ， 95 ％ CI 0.48 ～ 0.91 ； P ＝ 0.010 ）。
1 ．中国的临床研究
来自中国的 Ⅱ 期临床研究报道有 4 项。其中样本量最大的一项研究来自以管忠震教授为首的 5 家医院的数据 [2] ，该项研究共入组 159 例局部晚期或转移性的患者，有 153 例可以评价疗效。其中腺癌 105 例，鳞癌 29 例， BAC 12 例，鳞腺癌 9 例，其他类型 6 例。所有患者既往至少有一次化疗史。该研究根据 RECIST 标准评价缓解率，结果提示： CR 2 例（ 1.3 ％）， PR 41 例（ 25.8 ％）客观缓解率 27 ％（ 95 ％ CI 20.3% ～ 34.7% ）； SD 43 例（ 27 ％），疾病控制率 54.1 ％（ 95 ％ CI 46.0% ～ 62.0% ）； PD 61 例（ 42.1 ％）。随访至 2005 年 2 月 17 日，患者的中位无疾病进展生存时间为 97 天（ 95 ％ CI 67 ～ 120 天）。该项研究得到的 MST 为 10 月， 1 年生存率为 44 ％。总体毒性反应可以耐受。
第 2 项 Ⅱ 期临床研究来自上海肿瘤医院 [3] 。该研究入组 55 例手术、化疗、放疗治疗失败后的患者，其中 5 例的肿瘤局限于胸腔内， 50 例已有了远处转移。全组服药的中位时间为 4 个月。结果提示：客观缓解率 20 ％，似乎对两肺内的粟粒样播散的有效率更高； MST5 月，中位 TTP3.6 月，治疗 6 个月后生存率达 67 ％。结果主要的毒副作用是皮疹，占全组的 47% 。其他的副作用有腹泻 4 例 (7%) ，恶心 4 例 (7%) ，口腔粘膜溃疡、脱发、胃出血各 1 例 (2%) 。上述毒副作用均不严重，患者均能耐受。
第 3 项 Ⅱ 期临床研究 [4] 入组 29 例患者，结果提示：缓解率 27.6 ％，疾病控制率 69 ％， MST5.5 月， 1 年生存率为 44.8 ％。
第 4 项 Ⅱ 期临床研究 [5] 入组 44 例复治的晚期 NSCLC 患者，结果提示：缓解率 54.5 ％，疾病控制率 86.4 ％， MST6.7 月，中位 TTP5 月， 1 年生存率 37.2 ％。
EAP （ Expanded Access Programme ）得到的临床结果也支持以上临床研究得到的数据。来自 EAP 研究上海市胸科医院报道的数据 [6] 提示：入组 40 例患者，病灶总缓解率 37.5% ，其中两肺弥漫浸润性转移者缓解率高达 47.6% 。症状改善率为 65% ，中位生存期为 3 个月，疾病进展时间为 3 个月。症状明显改善患者中位生存期为 5 个月，疾病进展时间为 5 个月。服药 28 天 KPS 评分从 50.50 提高到 61.38 ，无 Ⅲ ～ Ⅳ 级毒性反应。另一项中国 EAP 研究 [7] 对 31 例患者的分析提示：吉非替尼治疗后的患者缓解率为 35.5 ％，疾病控制率 58.1 ％，中位无疾病进展时间 5.5 月， MST11.5 月。这些都提示：对于缺乏治疗方法的晚期 NSCLC 患者来说，接受吉非替尼 250mg/ 日治疗的疗效可以接受。
我院对 175 例接受吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行观察， 结果显示 患者的中位生存期（ TTP ）为 6.9 月；中位无疾病进展时间（ PFS ）为 3.47 月。女性患者的生存情况优于男性患者（ 10.57 月 ∶5.13 月； P ＝ 0.0008 ）；不吸烟 / 曾吸烟患者的生存情况优于仍吸烟患者（ 9.80 月 ∶5.13 月； P ＝ 0.013 ）；吸烟量较少的患者生存期较长（ ≤400 年支： 19.03 月； 400 ～ 1000 年支： 5.73 月； ≥1000 年支： 5.13 月， P ＝ 0.0343 ）； PS 评分 0 ～ 1 的患者生存情况优于 2 ～ 3 的患者（ 10.27 月 ∶5.13 月； P ＝ 0.0014 ）；用药前白蛋白（ 11.57 月 ∶4.5 月； P ＝ 0.000 ）与血红蛋白（ 12.07 月 ∶5.8 月； P ＝ 0.0016 ）高于中位值的患者生存期较长。 COX 多因素回归分析提示性别（ P =0.004 ）、年龄（ P =0.007 ）、白蛋白（ P =0.004 ）水平、曾化疗方案数（ P =0.008 ）是影响总生存期的因素。性别（ P =0.01 ）、白蛋白水平（ P =0.022 ）是影响 PFS 的独立因素。 175 例患者中共有 148 名患者可以评价疗效，缓解率为 10.14 ％；疾病控制率 40.54% 。影响缓解率与疾病控制率的多因素分析提示性别 （ P =0.041 ） 、年龄 （ P =0.035 ） 、吸烟情况 （ P =0.038 ）是影响缓解率的独立因素，而性别是影响疾病控制率的独立因素 （ P=0.036 ）。 此项研究与 Ideal 1 、 2 研究研究比较发现结论基本类似。我们同时还发现治疗前白蛋白与血红蛋白水平对于患者的生存、预后有一定的影响，这可能与影响患者 PS 评分有一定的关系。 我们进一步研究了吸烟对吉非替尼疗效的影响。 305 名患者中，就诊时仍然吸烟的患者为 99 名（ 32.46 ％），已戒烟的患者 206 名（ 67.54 ％）。吸烟量较少的患者生存期较长（＜ 400 年支 15.37 月， 400 ～ 799 年支 6.23 月， 800 ～ 1199 年支 5.33 月， ≥1200 年支 5.10 月， P ＝ 0.035 ）。 吸烟 量较少的患者生存情况可能优于吸烟量较多的患者。
2 ．日本的临床研究
亚洲最大样本的临床研究来自日本。 IDEAL1 Ⅱ 期临床 研究 [8] 中共有 206 名患者，根据人种前瞻性地分为日裔与非日裔患者，其中日裔 102 名。日裔患者的客观缓解率（包括 250mg/ 日与 500mg/ 日两组 ）明显高于非日裔患者（ 27.5 ％ vs 10.4% ， OR 3.27 ， P ＝ 0.0023 ）。回顾性亚组分析提示：接受 250mg/ 日治疗的 51 例 日裔患者 MST 414 天（约 14 个月）， 1 年生存率 57 ％。日本另一项研究 [9] 入组 53 例化疗失败后的 NSCLC 患者接受吉非替尼治疗，结果提示缓解率达 29.4 ％，疾病控制率达 62.85 。有一项回顾性研究对 78 例患者进行分析，了解与缓解有关的预测因素，结果表明总的缓解率达 28.2 ％，同时至少有两项研究报道发生 EGFR 突变的患者缓解率较高（ 60 ％～ 80 ％） [10] 。 一项规模较小、针对腺型患者接受吉非替尼治疗的研究（ n=47 ）表明 [11] ：患者的 MST8.5 个月，缓解率 14.8 ％，疾病控制率 31.9 ％。另一项关于手术后复发的腺癌患者接受吉非替尼 250mg/ 日治疗的研究报道缓解率 47.2 ％（ 17/36 ），疾病控制率 91.7 ％（ 33/36 ）。
3 ．韩国的临床研究
韩国有关晚期 NSCLC 患者接受吉非替尼治疗的临床研究不多。一项多中心、前瞻性的 Ⅱ 期临床研究 [12] 提示：对于一线化疗治疗失败后的 63 例晚期 NSCLC 患者给予吉非替尼作为二线治疗，其中有 59 例患者可以评价疗效，结果提示：客观缓解率 22 ％，疾病控制率 54.2 ％，中位无疾病进展时间 4 月。 韩国关于吉非替尼治疗的临床疗效结果大部分来自 EAP 研究的数据。一项分析了 111 例 EAP 研究中复治的 NSCLC 患者接受吉非替尼治疗的研究报道 [13] ：客观缓解率 26 ％，疾病稳定率 40 ％，一年生存率 44 ％， MST 8.8 月，中位 PFS 2.1 月。进一步分析 EAP 研究中 83 例化疗后复发患者的情况发现：客观缓解率 14.5 ％，疾病稳定率 37.3 ％，疾病控制率 51.8 ％， MST 9.2 月，中位 TTP 3.1 月。韩国的 EAP 研究中有 80 例患者可评价疗效， 25 ％（ 20/80 ）的患者达到缓解， 47.5 ％（ 38/80 ）的患者达到疾病控制。
4 ．台湾的临床研究
有 2 项研究对台湾晚期 NSCLC 患者接受吉非替尼治疗进行报道。总体上得到的结论与上述地区得到的结果类似。
（二）脑转移患者的治疗
有研究评价发生脑转移的亚裔 NSCLC 患者进行吉非替尼治疗的疗效。一项入组 14 例脑转移 NSCLC 患者的研究提示 [14] ：接受吉非替尼治疗后所有患者的颅内病灶得到控制，其中 42.9 ％的患者达到 PR ，颅内病灶中位缓解持续时间达到 8.8 月。 Chiu 等 [15] 对 21 例脑转移患者（其中 11 例为初治患者）进行研究发现，颅内病灶缓解率达到 50% ，疾病控制率达到 90.5 ％。这些初步的研究表明吉非替尼对于 NSCLC 脑转移的患者疗效较好，值得进一步深入研究。
（三） PS 评分较差患者的治疗
目前比较缺乏有关晚期、 PS 评分较差患者的治疗手段。传统的细胞毒化疗药物使用的时候禁忌症较多，因此对这部分患者需要使用一些低毒性的治疗方案来延长患者的生存期，提高生活质量。有研究针对 PS 评分较差的患者使用吉非替尼治疗的疗效进行评价。韩国 EAP 研究 [13] 的 111 例患者中有 52 例患者的 PS 评分为 2 分。经治疗后患者的缓解率达到 27% ，疾病控制率达到 38.5 ％； 18 例 PS 评分为 3 分的患者缓解率达到 6% ，疾病控制率达到 11 ％。另一项台湾的研究 [16] 对 PS 评分 3 或 4 分的 NSCLC 患者接受吉非替尼 250mg/ 日的治疗进行分析，发现患者的缓解率达到 25% 。这些结果提示吉非替尼可以为 PS 评分较差的患者带来获益。但是一项研究 [17] 发现日本患者发生严重的间质性肺炎与 PS 评分 ≥2 分之间有一定的联系，因此对于 PS 评分较差的患者在接受吉非替尼治疗的时候需要监测其毒性。
（四）一线治疗
有研究对吉非替尼用于初治晚期 NSCLC 患者的可行性进行了探索。一项日本的 Ⅱ 期临床研究 [18] 将吉非替尼 250mg/ 日用于 37 例初治 NSCLC 患者，结果发现：缓解率达到 33.3% ，疾病控制率达到 63.3 ％， MST 10 月，中位 TTP 3.3 月。另一项日本的 Ⅱ 期临床研究 [19] 入组 34 例初治 NSCLC 患者，研究发现缓解率达到 26.5% 。一项韩国的研究 [20] 发现吉非替尼（ 250mg/ 日）用于初治晚期、 PS 评分 0 ～ 2 、不吸烟的 NSCLC 患者能明显提高疗效，延长生存期。该研究中有 54 例患者可评价疗效，缓解率达到 61.1% ，疾病控制率达到 72 ％， 11.1% 的患者疾病稳定， 1 年生存率 78.5 ％，中位无疾病进展时间 6.5 月。 Chang 等 [16] 回顾性分析 52 例接受吉非替尼治疗的 PS 评分均较差的台湾 NSCLC 患者，在 21 例初治的患者中缓解率达 38.1 ％，明显高于 31 例既往有化疗史的患者（ 16.1% ）。 进一步的研究提示某些因素可以预测哪些患者对吉非替尼的治疗有缓解，例如：女性、腺型、不吸烟患者。对于这些患者，吉非替尼可能较细胞毒化疗药物在一线治疗中更有优越性。对于这些特定的患者应该进行随机 Ⅲ 期临床研究。
（五）症状改善的证据
晚期的 NSCLC 患者的生存期不长，因此对于这些患者首要的任务就是改善症状，减少治疗的毒性反应，提高患者的生活质量。有一些研究对患者使用吉非替尼后症状改善的情况做了一些研究。 Park 等 [13] 对 EAP 研究中 111 例晚期 NSCLC 患者进行回顾性分析，发现 36% 的患者 (n=110) 症状较基础水平有改善。症状缓解与病灶缓解相关：病灶缓解的患者中有 68.2 ％的患者出现症状缓解，而对应病灶未缓解的患者中仅有 14.9 ％的患者出现症状缓解。另外一项 EAP 的报告 [7] 中，通过欧洲癌症研究和治疗组织 (European Organization for Research and Treatment of Cancer ， EORTC) 简体中文版的生活质量调查核心问卷 QLQ—C30 和肺癌专用问卷 QLQ-LC13 的调查，大约 44 ％～ 84 ％的患者症状缓解与病灶缓解相关。其中 25 例患者返还的 QLQ-C30 、 QLQ-LC13 问卷提示：经过吉非替尼治疗后，患者的一半症状（乏力与食欲下降； P ≤0.01 ）与疾病相关症状（呼吸困难、咳嗽、胸部、肩部以及其他部位的疼痛； P ≤0.01 ）有了明显的提高，病灶缓解的患者（ 73 ％～ 100 ％），其乏力、食欲下降、呼吸困难、咳嗽的症状好转情况明显优于病灶未缓解的患者（ 21 ％～ 64 ％）（ P ＜ 0.05 ）。人们认为症状的缓解可能与病灶缓解以及生存期相关。例如：一项对 IDEAL 1 研究中的 102 名患者行回顾性亚组分析，结果提示症状改善的患者较症状未改善的患者生存期长。进一步对 IDEAL 2 研究中 206 例有症状的患者分析，结果表明症状改善的患者与症状未改善的患者的 MST 分别为 13.6 月、 9.7 月，症状改善而病灶未缩小的患者 MST 为 9.7 月。有报道吉非替尼治疗后出现症状缓解的中位时间为 9 ～ 14 天。许多观察也表明不能仅通过测量病灶来判定吉非替尼治疗后生存期是否提高。
（六）预测与预后因素
研究表明某些人种的特点可以预测吉非替尼治疗后的缓解情况，例如：女性、腺癌、不吸烟、 PS 评分，同时出现肺部转移的患者疗效可能较好。一项对 222 例日本患者进行的回顾性分析 [21] 提示：缓解率为 27 ％，其中多发肺部转移的患者有 70 例，缓解率为 51 ％。多因素分析提示多发肺部转移（ P ＜ 0.0001 ）、不吸烟（ P ＜ 0.0001 ）与吉非替尼的疗效相关。一项对 36 例患者的研究表明 [22] ：病理类型为腺型，特别是乳头状亚型，以及病灶有胸膜侵犯的患者对吉非替尼的缓解情况较好（ P ＜ 0.05 ）。一项对 112 例晚期 NSCLC 患者的回顾性分析 [23] 表明未行胸部放疗的患者缓解率较有胸部放疗史的患者缓解率高（ 39 ％ vs 13% ， P ＝ 0.015 ），因此是否放疗也可能会对预后产生影响。
最近有研究表明发生 EGFR 酪氨酸激酶突变的患者接受吉非替尼治疗后疗效较好。一项对 59 例难治 NSCLC 患者的回顾性研究 [26] 提示发生 EGFR 酪氨酸激酶突变的患者缓解情况优于 EGFR 酪氨酸激酶未突变的患者（ P ＜ 0.0001 ），并且缓解率与突变类型有关。目前研究发现腺型较其他病理类型、女性较男性、不吸烟较吸烟的患者发生 EGFR 突变的频率要高，这与影响临床缓解率的特征相吻合。 Paez 等 [25] 报道日裔患者发生 EGFR 突变的比率高于美国患者（ 26 ％ vs 2% ），这可能是导致亚裔患者与美国患者对吉非替尼缓解情况不一致的原因。
日本的一项研究 [26] 对 66 例接受吉非替尼治疗的 NSCLC 患者术后病理标本进行分析，发现 39 例（ 59% ）有 EGFR 突变，并且这部分患者缓解率高于 EGFR 野生型患者（ 84 ％ vs 11% ）。韩国的一项研究 [27] 入组 90 例患者，结果提示发生 EGFR 突变的患者缓解率（ 64.7% ， 11/17 ）高于 EGFR 未突变的患者（ 13.7% ， 10/73 ， P ＜ 0.0001 ）
一项日本的研究 [28] 入组 277 例患者，其中发生 EGFR 突变的比率达 40 ％， EGFR 突变与腺型（ P ＝ 0.0012 ）、不吸烟（ P ＜ 0.001 ）相关。在腺型患者中， EGFR 突变在病理分化情况较好的患者比率较高（ P ＜ 0.001 ）。 Kras 、 TP53 突变分别占患者数目的 13% 与 41 ％，并且不吸烟的患者居多。腺型合并 Kras 突变的患者未有 EGFR 突变，并且与 TP53 突变无关。
台湾的一项研究 [29] 对 101 例没有接受过吉非替尼治疗与 16 例已经接受吉非替尼治疗的 NSCLC 患者标本进行 EGFR 分子生物学分析，研究发现 39 例标本发生 EGFR 突变，与病理类型密切相关，这与原先研究结果类似。 39 例突变的病理中有 38 例为腺型，占所有腺型的 55% （ 38/69 ）。 9 例接受吉非替尼治疗后缓解的患者中 7 例发生 EGFR 突变。在 7 例接受吉非替尼治疗未缓解的患者中有 1 例患者发生 EGFR 突变，考虑这是一个无意义突变，导致密码子功能丧失，不能转运蛋白，因此导致对吉非替尼耐药。
其他一些分子标记物与 NSCLC 治疗后缓解情况是目前研究的热点。 Kim 等对日本 36 例接受吉非替尼治疗治疗的腺型 NSCLC 患者进行 EGFR 的表达、磷酸化、 c-erb-2 等研究，未能观察到受体表达与吉非替尼缓解情况之间的关系。还有学者对其他一些分子标记物是否可以预测缓解做了相应的研究。一项韩国的报告提示：下游信号传导通路组成部分的表达可以影响缓解情况，例如：缺乏 pERK 表达可以提高缓解率， pERK 阴性、 pAkt 阳性的患者缓解率高（ 60% ）， pAkt 高表达的患者生存期、 TTP 较长，但是 EGFR 与 pEGFR 与吉非替尼治疗后的缓解没有任何相关性。一项 Ⅱ 期临床研究检测 15 例患者 HER 家族不同的表达情况，接受吉非替尼治疗后发生缓解的患者均表达 HER1/2/3 或 HER1/2/4/ 强阳性。
最近有研究 [30] 对接受吉非替尼治疗的 53 例日本患者进行表达水平＞ 27600 的基因筛选，以便找出哪些患者对于吉非替尼治疗后有疗效。结果筛查出 51 个在 7 例缓解的患者与 10 例不缓解患者之间存在明显差异基因，根据基因的表达情况，采用各种评分系统选择其中表达最有差异的 12 个基因，在这 12 个基因中有 AREG （ EGFR 的配体）、 DUSP3 、 OSMR （与 EGFR 酪氨酸激酶信号传导通路有关）、 AVEN （抑止凋亡），这些基因主要在未缓解的患者中表达。虽然需要进行大规模的临床研究来验证这些评分系统，但是这些工具可以给我们提供预测患者接受吉非替尼治疗后缓解的许多分子生物学方面的信息，进一步帮助我们选择那些患者对吉非替尼治疗有效。
（七）安全性
在 IDEAL 1 研究中药物相关性副反应发生频率最高的是皮疹、腹泻、瘙痒、 AST/ALT 升高、恶心 / 呕吐、痤疮。药物相关副反应在日裔与非日裔患者之间的发生率类似。日裔患者皮疹、腹泻发生率较非日裔患者（ 71 ％、 59 ％ vs 46 ％、 39 ％）高，但是严重皮疹与腹泻（大于等于 3 度）的发生率类似（ 3 ％、 5 ％ vs 4 ％、 3% ）。这些研究报道提到亚洲患者的毒性反应大都为 1 ～ 2 度，很少有 4 度毒性反应的报道。与 IDEAL 1 的研究结果相比，亚洲患者 1 ～ 2 度的皮疹发生率较高，而 3 度皮疹发生率较低。除了一项日本和台湾的研究，大部分研究报道亚裔患者腹泻、 AST/ALT 升高、恶心 / 呕吐的发生率高于非亚裔患者。
亚洲与美国患者之间对药物的耐受性有差别很可能是由于不同种族之间药物代谢动力学的差异所导致的。这在以往有过先例：有研究比较日本与美国晚期 NSCLC 患者接受化疗（泰素 / 卡铂）的情况，日本患者 4 度中性粒细胞缺乏的发生率（ 69 ％）明显高于美国患者（ 26 ％）。
（八）间质性肺病
虽然吉非替尼的毒副反应明显少于化疗，但是来自日本的研究表明有很大一部分患者发生间质性肺病。目前发表的有关亚裔患者使用吉非替尼的临床研究中，共有 10 项研究（共 81 例患者）报道发生了间质性肺病。台湾的一项研究 [31] 入组 76 例脑转移的患者接受吉非替尼的治疗，发现有 4 例患者出现间质性肺病（ 5.8% ）。另一项韩国的 EAP 研究中 [32] 65 例局限晚期或转移性 NSCLC 患者接受吉非替尼的治疗后，有 4 例患者出现间质性肺病（ CT 确诊）。一项日本的 Ⅱ 期临床研究 [18] 对无化疗史的晚期 NSCLC 患者使用吉非替尼 250mg/ 日一线治疗，患者既往胸片未有间质性肺病表现，入组的 42 例患者中有 4 例出现严重的间质性肺病。另一项对 112 例晚期 NSCLC 接受吉非替尼单药治疗的回顾性分析 [33] 提示间质性肺病的发生率达 5.4% ，并且有肺纤维化的患者发生间质性肺病的比例较无肺纤维化的患者的发生率高（ 33 ％ vs 2% ， P ＜ 0.001 ）。多因素分析提示肺纤维化是影响间质性肺病的一个危险因素（ OR 177 ； 95 ％ CI 4.53 ， 6927 ； P ＝ 0.006 ）。
间质性肺病的诊断标准还未统一，因此很难精确评定该病的发生情况。然而，目前在世界范围内，间质性肺病的发生率在不断的提高，最近有资料显示全世界范围内接受吉非替尼治疗的 18500 名患者中，间质性肺病的发生率大约为 0.8 ％，并且日本患者的发生率（ 1.6 ％）高于非日本患者（ 0.3 ％）。一项吉非替尼上市后研究对 3354 例日本患者进行研究，发现间质性肺病的发生率为 5.8 ％，因间质性肺病导致的死亡率为 2.3 ％。一项日本的研究 [34] 对 63 例吉非替尼治疗后出现间质性肺病的患者进行分析，结果发现：男性（ OR 4.35 ）、吸烟史（ OR 4.76 ）、特发性肺间质纤维化（ OR 2.77 ）是影响间质性肺病发生的独立预后因素。研究表明吉非替尼治疗后出现间质性肺病的中位时间大约为 18 日，其中一般的患者起病症状为急性呼吸困难。多因素分析提示既往有肺纤维化、 PS 评分差、有放疗史是影响间质性肺病发生的独立影响因素。目前有研究对间质性肺病发生的原因、机理以及处理措施等作进一步的研究
三、讨论与小结
在 IDEAL 1 研究中，日本患者的缓解率（ 27.5 ％）明显高于非日本患者（ 10.4 ％），因此出现了许多针对亚洲 NSCLC 患者进行关于吉非替尼治疗的研究。我们通过对亚洲国家报道的研究回顾行综合分析，发现亚洲国家报道的缓解率与疾病控制率均较高，分别超过 25 ％与 60% ， MST 与中位 TTP 也超过 6 月与 3 月。 女性、不吸烟、腺型、 PS 评分好的患者对 吉非替尼的疗效较好。亚洲人种也可能是预测缓解的一个因素。亚洲国家报道的毒副反应发生率与以往报道的结论类似。研究发现日本患者间质性肺病的发生率大约是其他亚洲国家报道的 5 倍，这似乎无法用人种差异来解释，可能的原因为间质性肺病在日本发病率较高或日本学者对间质性肺病比较重视；或者可能是日裔患者患间质性肺病有特异的基因敏感性。
目前人们还不清楚为什么亚裔患者接受吉非替尼治疗后的缓解率与生存情况高于非亚裔患者。最近的分子生物学研究对亚裔患者与西方患者在疗效差异方面的原因作进一步的研究分析，发现发生 EGFR 突变的日本患者出现缓解的比率是发生 EGFR 突变的西方患者的 10 倍。 EGFR 下游通路中 pAkt 、 pERK 、 HER 家族等分子指标的改变情况目前也正在研究当中。
总之，回顾这些亚洲国家进行的研究，结果表明亚裔患者接受吉非替尼治疗的疗效优于非亚裔的患者，但是我们需要进一步直接比较不同种族的研究，将种族作为一个预测缓解、耐受性的指标。基因筛选系统可以帮助我们进一步明确导致不同种族之间疗效差异的分子生物学差异。这些新的研究和方法可以帮助我们筛选那些患者可以从治疗中获益，以便我们更好地制定个体化治疗方案，减少肺癌给人类带来的危害。
参考文献（略）
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参考价 |
| 121475 | 易瑞沙 | 吉非替尼片 | 阿斯利康制药有限公司 | 0.25g*10片 | 盒 | 5260 |
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