转移性肾癌的靶向治疗
《中国癌症杂志》2007年第l7卷第1期
李进 郭晔 陆嘉德
1．复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；
2．The Cancer Institute National Healthcare Group，Singapore
【摘要】 转移性肾癌是一种对于传统化、放疗较不敏感的不可治愈性疾病。虽然免疫治疗对部分患者具一定疗效，但疗效通常并不持久，且治疗可能导致严重的毒副作用。随着近年来对肾癌生物学及分子发病机制的加深理解，针对使用多种靶向治疗药物治疗肾癌的研究取得了可喜的成果。无论针对初治或以往治疗失败的患者，靶向治疗均显示出高于传统治疗的优越性。此外，治疗的耐受性非常良好，并不影响患者的生存质量。本综述将依据最新的临床证据，着重围绕目前主要的治疗进展加以分别阐述，同时简单概括相关的治疗靶点信息，力求使读者在基础和临床两方面对转移性肾癌的靶向治疗获得较为深刻的认识。
【关键词】靶向治疗； 肾癌； 转移性的； sorafenib； sunitinib； bevacizumab； temsirolimus
中图分类号：R730．54；R737．11 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2007)O1-0024-05
肾癌占全球所有肿瘤新发病例的2％ ～3％ ，每年近1O万患者死于肾癌。虽然手术切除可治愈大部分的早期患者，但手术后的复发率仍高达20％ ～40％ ；另外近三分之一的肾癌患者在确诊时已发生远处转移而无法接受手术根治。转移性肾癌患者的5年总存活率仅为5％ ，因此治疗的目的在于延长患者生存期及改善生活质量。因肾癌细胞对于细胞毒药物与放疗均不敏感，免疫治疗长久以来为主要的治疗手段。在使用大剂量白介素-2(interleukin-2，IL-2)的临床试验中发现，对治疗后肿瘤出现缓解(14％)的患者而言，治疗可明显延长患者的生存期(>18个月)。然而，大剂量白介素-2治疗所导致的严重不良反应阻碍了其广泛的临床应用，而采用小剂量IL-2以及干扰素(Interferon，IFN)的临床试验结果则不令人满意[2]。因此，长久以来大剂量IL-2是唯一被美国FDA批准的转移性肾癌治疗方案。
近年来，随着对肾癌生物学和分子发病机制的加深理解，相继有多种分子靶向治疗药物问世，在转移性肾癌治疗中取得了令人瞩目的结果。2005年底至2006年初，美国FDA先后批准了索拉非尼(sorafenib)与sunitinib在转移性肾癌治疗中的适应证。
1 分子发病机制及治疗靶点
在所有肾癌的病理类型中，透明细胞癌(clear cel1)约占80％ ，其发病机制与VHL(von Hippel—Lindau)抑癌基因发生突变有关。基因检测显示，家族遗传性透明细胞肾癌的VHL基因(染色体3p25)发生了杂合子丢失(1oss of hetemzygosity)；即便在散发性肾癌患者中，该比例也高达80％。一旦VHL基因发生突变，即便在正常非缺氧生理状态下，其编码的氨基酸蛋白(pVHL)会导致缺氧诱导因子(hypoxia—inducible factors，HIF)的异常激活；后者从而上调一系列缺氧诱导基因(hypoxia—inducible genes)的表达，包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血小板衍生生长因子(platelet．derived growth factor。PDGF)与转化生长因子一Ot(transforming growth factor—Ot，TGF一仅)，而这些基因在肿瘤的发生、发展和转移过程中均起了相当重要的作用。除了VHL基因以外，Ras和PTEN基因在肾癌患者中也有相当比例的突变率。研究表明，这两个基因分别介导的Raf／MEK／ERK和PI3K／AKT—mTOR通路在HIF的激活过程中也具有一定的调节作用 。由此可见，因肾癌具有相当广泛的治疗靶点，现已成为靶向治疗的热门领域。
近3年来发表的研究成果显示，多种药物对转移性肾癌具良好的治疗作用。以下将逐一阐述主要药物的治疗进展。
2 Raf激酶抑制剂索拉非尼
索拉非尼(sorafenib，BAY 43-9006)最早作为Raf激酶抑制剂被研制成功，主要用于试图阻断由于Ras基因突变所激活的Ra￡／MEK／ERK通路，从而达到抗肿瘤效果。在随后的研究中发现，索拉非尼还可以抑制其他生长因子受体包括VEGF，PDGF，FLT一3与c—KIT，是一种多靶点的激酶抑制剂。在Ratain等组织的一项两阶段临床试验中，202例转移性肾癌患者接受了索拉非尼的治疗(400 mg，每天两次，连续口服)。经过12周的用药，肿瘤缓解率为4％ ，而对于65例病情稳定(病灶退缩或者增大<25％)的患者，被随机分为继续治疗组与安慰剂组。结果显示，继续治疗组的中位无瘤进展存活期(progression—free survival，PFS)明显高于安慰剂组(24周VS．6周，P=0．0087)；而对于连续接受索拉非尼治疗的患者，其中位无瘤进展存活期达40周。此外，索拉非尼控制疾病进展的疗效与肿瘤缓解程度无相关性，此特异现象似乎提示不应以传统的肿瘤缓解标准来衡量其疗效。
在2005年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年会上发表的一项大规模的Ⅲ期随机对照试验结果，进一步验证了索拉非尼针对以往经免疫治疗失败的转移性肾癌患者的疗效。该试验随机采用索拉非尼(剂量同前)或安慰剂治疗了769例患者，中位PFS分别为24周与12周(P<0．00001)。经过6周的治疗，虽然肿瘤缓解率仅为2％ ，但是78％ 的患者病情稳定。安全性方面，除了手足综合症以外(6％)，其他Ⅲ／Ⅳ度毒性发生率均小于5％ ；其他常见的毒副反应包括腹泻，皮疹，高血压等，此外索拉非尼所导致的低磷酸血症、高脂血症与高淀粉酶血症大多无临床症状。该试验有关总生存的数据在2006年ASCO年会上进行了后续报道，在排除了安慰剂组随后接受索拉非尼的患者资料后，治疗显著延长了患者的中位总生存期(19．3个月VS．14．3个月，P=0．01) 。综合上述两项试验的结果，可知索拉非尼治疗后的肿瘤缓解率虽低，但其特点在于能够抑制肿瘤生长，从而延长生存。美国FDA已于2005年底批准将转移性肾癌列为索拉非尼的治疗适应证。
在2006年ASCO年会上，美国西南肿瘤治疗协作组(Southwest Oncology Group)的SWOG 0412试验结果显示，索拉非尼联合干扰素治疗转移性肾癌后的肿瘤缓解率达19％ ；另一项与干扰素比较的Ⅱ期随机对照试验也进行了初期的治疗安全性报道。
3 酪氨酸激酶抑制剂sunitinib
sunitinib(SU11248)是一种主要针对VEGF和PDGF受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。此外，sunitinib对FLT一3和c—KIT受体也具有一定的抑制作用，因此可用于胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIsT)的治疗。以往对一线免疫治疗失败转移性肾癌患者的二线治疗，无论采取何种手段疗效均不理想，肿瘤缓解率通常低于5％ ，患者中位生存期仅为12个月。然而，sunitinib作为转移性肾癌患者的二线治疗则显示出良好的治疗效果，因此直接导致美国FDA对其适应证完成了快速审批。在Motzer等组织的这项Ⅱ期临床试验中，共入组了63例经免疫治疗(IL-2，IFN)失败的患者。sunitinib的用药方案为50 mg／天，连续口服4周，休息2周，每6周重复。结果显示，肿瘤缓解率高达40％ ，患者中位无瘤进展时间(time to progression，TTP)与总存活期分别为8．7与16．4个月。该药物的耐受性良好，剂量限制性毒性主要包括疲乏(38％)、高脂血症(24％)与高淀粉酶血症(10％)，另外11％的患者发生了心脏射血分数的下降，但未造成不良临床后果。在2006年的ASCO年会上，一项研究显示sunitinib导致的疲乏可能与其引起的甲状腺功能减退有关，因此作者建议应对甲状腺功能进行常规检测，必要时给予患者替代治疗。同样在2006年的ASCO年会上，一项Ⅲ期临床试验的结果初步奠定了sunitinib的一线治疗地位。在该试验中，750例初治的转移性肾癌患者随机接受了sunitinib(剂量同前)或IFN—a(900Mu／次，每周3次皮下注射)的治疗方案。初步随访显示，与IFN— 组相比，sunitinib显著提高了中位PFS(11个月VS．5．8个月，P<0．000001)。在肿瘤缓解率方面，sunitinib与IFN— 组分别达到了36％与9％(P<0．000001)；在第三方独立机构的评价中，虽然上述比例有所下降(25％ VS．5％ ，P<0．000001)，但sunitinib组仍然具有明显优势。对于因毒副反应退出试验的患者比例，sunitinib组(8％)也少于IFN．组(13％)。此外，针对生存质量的调查同样倾向sunitinib组更具优势。虽然该试验对患者总生存数据的统计尚为时过早，而对照组也并未选用标准的大剂量白介素-2治疗方案，但以现有治疗效果和耐受性考虑，采用sunitinib一线治疗转移性肾癌不啻为大剂量白介素-2外另一选择。
此外，对于以往接受贝伐单抗治疗失败的患者，Rini等报道使用sunitinib可使81％的病灶体积获一定程度的缩小，其中达到部分缓解标准的比例为13％。该作用机制究竟源于sunitinib对VEGF受体的抑制，或仅因针对其他治疗靶点目前尚未明朗。
4 VEGF单抗贝伐单抗(bevacizumab)
贝伐单抗作为一种VEGF的单克隆抗体，已经在转移性结直肠癌治疗领域取得了相当成效。而肾癌无论是原发还是转移灶均具有高度血管化特征，使之成为理想的靶向治疗药物。
在通过I期试验的安全性检测后，一项Ⅱ期随机对照研究随之展开 。116例转移性肾癌患者随机接受了安慰剂、低剂量(3 mg／kg)或高剂量(10 mg／kg)贝伐单抗治疗，所有药物均每2周重复。经过中位27个月的初步随访，接受高剂量贝伐单抗治疗组的中位肿瘤无进展时间显著优于安慰剂组(4．8个月VS．2．5个月，P<0．001)，而低剂量贝伐单抗治疗组与安慰剂组的差别同样具有显著性差异(3．0个月VS．2．5个月，P=0．041)；此外，获肿瘤部分缓解的4例患者均来自高剂量治疗组(10％)。毒性显示贝伐单抗的治疗耐受性良好，常见的毒副反应为高血压与蛋白尿，且未发生Ⅲ／Ⅳ度毒性反应。虽然该试验并未显示贝伐单抗在转移性肾癌患者的总生存期上具优势，但该现象可能因试验设计允许接受安慰剂的患者随后接受贝伐单抗治疗。在上述试验的基础上，美国与欧洲分别开展了贝伐单抗联合干扰素治疗的Ⅲ期对照研究。除了血管内皮生长因子以外，转移性肾癌同样具有表皮生长因子受体的高表达，因此有学者试图寄贝伐单抗联合EGFR抑制剂以提高疗效。在一项Ⅱ期临床试中,Hainsworth等联合贝伐单抗(10 mg／kg，每2周重复)和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TⅪ )一埃罗替尼(erlotinib，150 mg／天，连续口服)治疗了63例转移性肾癌。结果显示，患者的中位无进展生存期(progression—free survival，PFS)为11个月，而中位总生存期在随访至15个月时仍未达到。在具有可测量病灶的59例患者中，25％ 获客观肿瘤缓解(1例完全缓解)，61％的患者病灶稳定。安全性上，联合治疗并未产生叠加性毒副反应。
虽然上述试验方案的疗效不菲，但在随后的一项Ⅱ期随机研究中并未显示出联合治疗优于贝伐单抗单药的疗效。该试验采用相同的联合治疗方案随机治疗了104例转移性肾癌患者，联合组(贝伐单抗+埃罗替尼)与单药组(贝伐单抗)在肿瘤缓解率(分别为14％ 和13％)和PFS(分别为9．9和8．5个月)方面差异无显著性。此外，在贝伐单抗与埃罗替尼基础上再联合PDGF受体抑制剂伊马替尼(imatinib)的试验结果同样不令人满意，并且增加了毒副反应。依现有临床证据，贝伐单抗是治疗转移性肾癌有效的药物，但其在临床上的常规应用尚有待Ⅲ期临床研究的结果。另外，贝伐单抗与其他靶向治疗药物的联合应用目前也仅限于临床试验范畴。
5 雷帕霉素(rapamycin)的类似物temsirolimus
temsirolimus(CCI-779)是一种雷帕霉素(rapamycin)的类似物，通过竞争性抑制mTOR(mammalian target of rapamycin)激酶的活性从而阻断PI3K／AKT—mTOR通路，而后者是由于PTEN抑癌基因突变后所导致的异常激活。一项旨在摸索最佳temsirolimus用药剂量的Ⅱ期试验中，111例以往治疗失败的转移性肾癌患者随机接受了每周1次静脉注射25 mg、75 mg或250 mg Temsimlimus的治疗。总体分析结果显示，入组患者的肿瘤缓解率为7％ ，患者中位无瘤进展时间与总生存期分别为5．8个月与15个月。该药物的耐受性良好，常见的Ⅲ／Ⅳ度毒副反应包括高血糖(17％)、低磷酸血症(13％)、贫血(9％)与高甘油三脂血症(6％)，但疗效与毒副反应与用药剂量无相关性。经针对预后因素的亚组分析发现，含中、高度危险因素患者的中位生存期分别达22．5个月与8．2个月，明显优于历史对照的13．8个月与4．9个月矧。因此作者推断对于预后不良的患者，PI3K／AKT—mTOR通路的激活可能具重要的作用。结合上述试验的结果，Hudes等 完成并于2006年ASCO年会上报道了一项针对含高度不良预后因素患者的Ⅲ期随机对照研究。该试验共人组了626例初治的转移性肾癌患者，随机分组后分别接受了temsirolimus(25mg，每周1次静脉注射)、干扰素(18MU／次，每周3次皮下注射)或两者的联合治疗(temsirolimus：15mg；IFN：6MU)。结果显示，与干扰素治疗组相比，单用temsirolimus可显著提高患者的中位无瘤进展生存期(3．7个月VS．1．9个月，P=0．0001)与总生存期(10．9个月VS．7．3个月，P=0．0069)，而联合治疗组的数据分别为3．7个月与8．4个月。安全性分析显示，单用temsiroliruns组的Ⅲ／Ⅳ度毒副反应(69％)也少于干扰素(85％)与联合治疗组(87％)。由此可见，temsiroliruns单药对于该特定人群具相当的挽救治疗作用，而联合治疗并无必要。
6 总结及展望
在过去5年中，通过对肾癌生物学尤其是VHL／HIF通路机制理解的加深，越来越多的靶向治疗药物得以研发。目前已应用于临床的多种药物疗效不菲，业已颠覆了传统的免疫治疗模式，靶向治疗前所未有地显示出对一特定肿瘤治疗的深远影响。然而，对于肾癌的靶向治疗尚有许多未知领域需要进一步探索。目前尚未明朗在已知的促肿瘤生长因子与通路中是否含有关键的治疗靶点，或疗效是否是多因素联合作用所致。现有的靶向治疗药物均为间接影响HIF通路，是否有可能研制出特异性的HIF抑制剂是对现代制药科技的又一大挑战。对于不同患者个体，如何检测出潜在的治疗敏感可能性也仍然是一项未知的课题。此外，对现有靶向治疗药物的最佳剂量、与其他药物的最佳组合及对早期肾癌的疗效，还有待于进一步的临床试验的验证。
参考文献（略）