靶向药物在乳腺癌辅助治疗中的进展
国际肿瘤学杂志2006年6月第33卷第6期
黄伟 张延可综述 李宝生审校
作者单位：山东省肿瘤医院 (黄伟)；济宁市兖矿集团第二医院放疗科(张延可)
摘要:随着肿瘤分子生物学研究的进展，以基因分子为靶点的靶向治疗成为乳腺癌辅助治疗的热点。其中以赫赛汀(Herceptin)为代表的靶向药物已经被应用于临床，呈现出喜人前景。现就有关乳腺癌靶向治疗的新作用靶点和新型药物的研究，以及大规模前瞻性临床试验评价的结论作一综述。
关键词:乳腺肿瘤；靶向治疗；抗体，单克隆
乳腺癌近年来发病率增长较快，且有年轻化趋势，已居全球女性恶性肿瘤发病的首位。当前肿瘤分子生物学研究进展迅速，发现了许多与乳腺癌发生发展密切相关的基因和蛋白，以这些基因分子为靶点的肿瘤靶向治疗也逐渐成为乳腺癌辅助治疗的热点。从1998年针对人类表皮生长因子受体一2(Her一2)的抗体赫赛汀被美国食品与药品管理局批准临床应用于治疗乳腺癌至今，靶向治疗在乳腺癌的辅助治疗中已呈现出喜人的应用前景。
1 辅助治疗靶向药物的靶点
1．1 Her一2
表皮生长因子受体(EGFR)家族是癌相关蛋白组的一种，是最早靶向治疗的靶点之一。Her一2在正常细胞生长、分化和生存过程中扮演重要角色。世界已公认Her一2过表达在乳腺癌的生长和发展中有重要作用，且被认为是一早期和稳定的指标。Her一2(+)的乳腺癌具有侵袭性，且预后差。Her信号的中断可以通过细胞外的靶点、细胞内的靶点(gefitinib、erlotinib、GW572016)及核靶点达到。人工合成的IgG。单克隆抗体赫赛汀(有效成分为trastuzumab)与Her一2结合，干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制细胞内信号系统的激活，从而抑制肿瘤的增生并引起抗体依赖的细胞毒(antibody dependent cellular cytotoxicity，ADCC)作用。临床前模型实验表明，可降低细胞周期进展，减少血管形成，增加凋亡。转移性乳腺癌的单一赫赛汀治疗和联合药物治疗的研究已经完成，显示在反应率、进展时间、生存率方面有优势。pertuzumab抗体(2C4，Omnitarg)是针对Her-2靶点的，但是它与trastuzumab不同之处在于理论上可以独立作用于过表达的Her一2，阻断细胞内信号传递所必需的Her一2与Her一1～4的二聚化。此药的Ⅱ期临床试验正在进行。
1．2 酪氨酸激酶
小分子的Her酪氨酸激酶(tyrosine kinase，Hertk)抑制剂可以高度选择性抑制Her—tk靶点(比如Her一1、Her一2)或阻止Her家族所有成员的tk活性。这些tk抑制剂可以导致可逆或不可逆的酶抑制。正在对这类药物治疗转移性乳腺癌的效果进行评估，包括gefitinib(Iressa)、erlotinib(Tarceva)、OSI一774、GW572016、CI一1033、IKB一569、三磷酸腺苷(AEE一788)等，而另一些药物正处在早期研究阶段。一项多中心、随机研究(EGF10004) j，对紫杉醇和赫赛汀耐药的20例晚期乳腺癌患者口服GW572016(一种EGFR和Her一2酪氨酸激酶活性抑制物)，患者接受至少8周的GW572016治疗后，结果3例获部分缓解，6例稳定。同时对肿瘤标本进行检测发现，GW572016抑制了AKT、Erkl、Erk2磷酰化以及cyclin D活性。常见毒性反应为恶心(21％)、腹泻(27％)和皮肤红斑(25％)。据此来看针对tk、EGFR的干预药物仍是目前新药研发的方向。
1．3 RAS癌基因
乳腺癌靶向治疗的另一个靶点是RAS癌基因。突变的RAS在30％ 的人类癌症中表达，它导致了RAS的激活和细胞增殖失控。RAS蛋白通过famesyI残基进行翻译后的共价修饰，而famesy对于RAS蛋白在细胞膜上的固定及作用发挥是必要的。这一反应由famesy I转化酶所调控。因此可用famesy转化酶抑制剂抑制RAS通路。动物实验与组织培养显示，farnesy转化酶抑制剂与放疗或化疗联合使用，有增强疗效的作用 J。正在临床试验的此类药物包括R1 15777(tipifarnib)和SCH66336(1onafarnib)。
1．4 cyclin D1基因
乳腺细胞的规律性增殖、生长受一些细胞周期依赖性激酶的激活和灭活来协调。其中在G。期较晚阶段有一个限制点，可通过一组丝氨酸和苏氨酸激酶调节细胞增殖进入S期，cyclin D1编码的G 及S期限速调节亚单位，也是重要的参与者。目前研究发现，人类乳腺癌的发生，常伴有cyclin D1基因的过表达，而过量的cyclin D1表达可限制DNA的合成，cyclinD1还通过与组蛋白乙酰转移酶(p300、AIB1)和一些转录因子(如雌激素受体Ot、雄激素受体、过氧化物酶体增殖物激活受体^y)相互作用调节乳腺细胞的增殖、分化 。因此，针对cyclin D1进行有关的干预研究，很可能是乳腺癌未来靶向研究的方向之一。
1．5 血管
血管形成在肿瘤的生长和转移中发挥重要作用，其中研究最多的是血管内皮生长因子(VEGF)。它是一类蛋白，通过与受体结合激活后发挥作用。VEGF在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示，VEGF与部分早期乳腺癌患者的不良预后有关。VEGF在抑制血管内皮细胞凋亡的同时还可能抑制乳腺癌细胞的凋亡，导致肿瘤对内分泌治疗及化疗的抗拒。针对VEGF的靶向药物正在评价中，包括VEGFR抗体(IMCIC11)、小分子抑制剂(如tk抑制剂PTK一787)、SU11248可溶性VEGFR(VEGF—TRAP)、VEGF抗体(bevacizumab，avastin)。bevacizumab为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，美国食品与药品管理局于2OO4年2月26日批准该药上市，与伊立替康+5一FU+CF(亚叶酸钙)方案联合，作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。该药治疗非小细胞肺癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验也在进行中。一项采用bevacizumab单药治疗晚期乳腺癌的临床试验结果显示，有效率9．3％，稳定率16％，给予10 mg·kg 的剂量，患者容易耐受 J。
1．6 细胞凋亡
另一个重要的靶点是细胞凋亡 。细胞凋亡又称程序性细胞死亡，正常细胞凋亡与增殖一样，也是一个高度可调节性的生物化学过程，其中半胱氨酸蛋白酶(caspases)的激活在凋亡过程中是最重要的通路。caspases家族以非激活的酶原形式存在于细胞内，一旦被激活，将有序地引入各种caspases参与下游的一系列蛋白水解的连锁反应，引起细胞凋亡。肿瘤是细胞增殖与死亡失调的疾病，即不仅可由细胞增殖过度所致，也可由细胞死亡过低所致，而放疗和化疗可以诱导肿瘤细胞凋亡。在乳腺癌患者中，有一些抑制凋亡的分子过表达，如Bcl一2。因此以这些抑制凋亡的分子为靶点进行治疗，不仅能直接诱导肿瘤细胞凋亡，而且能加强化疗和放疗诱导细胞凋亡的能力。Bcl一2在大多数类型肿瘤中均过表达，而且近年研究发现，Bcl一2在肿瘤中的高表达可使肿瘤细胞耐药性增高。一种全新的靶向药物Bcl一2反义寡核苷酸(oblimersen钠盐一genasense)与多西紫杉醇联合治疗乳腺癌的I期临床试验显示，最常见的不良反应为发热和虚弱，但为非剂量限制性。在7例可评价疗效的乳腺癌患者中，2例达到临床缓解。这一类的分子靶点还包括：p53、胸腺嘧啶脱氧核甘酸、微管蛋白、sre、spindle kinesins、26S proteasome、sur—vivin、cdc、25PDG—R tk、mTOR和TRAIL。
2 赫赛汀的辅助治疗临床试验
赫赛汀作为第一个通过临床前和临床试验的单克隆抗体靶向治疗药物，已经引起了乳腺癌辅助治疗的革新。赫赛汀有效成分是trastuzumab，是将人IgG1的稳定区和针对Her一2受体外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体，可以特异地靶向结合Her一2受体，是目前惟一证明有效的治疗Her一2(+)转移性乳腺癌的靶向药物。赫赛汀的主要作用机制可能包括以下几点：①赫赛汀与Her一2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；②加速Her一2受体降解，使Her一2受体表达下调，抑制乳腺癌细胞的生长；③ 在人外周单核细胞存在时，赫赛汀对人肿瘤细胞株亦可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；④抑制VEGF的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。
赫赛汀的临床试验表明，单一用药和联合化疗用药有明显的临床疗效，已经完成的几项Ⅱ期临床试验表明，赫赛汀与化疗联合用于Her一2高表达的转移性乳腺癌，具有较好的临床获益及安全性。Slamon等 报道赫赛汀联合紫杉醇治疗Her一2扩增的转移性乳腺癌，加赫赛汀的有效率从单用紫杉醇的15％提高到38％(P <0．001)。Burstein等Ⅲ 报道了诺维本联合赫赛汀治疗Her一2过表达的转移性乳腺癌的国际多中心研究结果，发现联合方案可获得68％的有效率，中位疾病进展时间为5．6个月，且毒性小。一项多中心国际临床试验(H0648g)已经报告了中期结果，Her一2高表达的转移性乳腺癌化疗加赫赛汀联合治疗较单独化疗组缓解率提高23％～32％ ，中位疾病进展时间延长了3个月，2年总生存率也有显著提高。患者服用此药物没有出现脱发、骨髓抑制、严重的恶心呕吐等副反应，严重的不良反应是极少发生的严重输液反应和心脏毒性，两者都可以通过对症治疗得到控制。以上研究结果提示，赫赛汀与化疗的联合应用，很值得进行随机对照研究进行深入评价。
目前正在进行的赫赛汀用于原发性乳腺癌辅助治疗的大规模临床多中心随机试验有以下4个：北美进行的NSABP(Ngtional Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project)B-31试验、NCCTG(North Central Canc．er Treatment Group)Intergroup N983 1试验、BCIRG (Breast Cancer International Research Group)006试验和HERA (Herceptin adjuvant)试验。
3 结语
前瞻陛临床试验是使靶向治疗进入辅助方案的惟一途径，它可以提高乳腺癌无病和总生存率及更少的近期和远期毒性。这些研究将会给乳腺癌患者带来更多的希望。
参考文献(略)
| 药品价格(单位:元) | ||||||
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 110511 | 赫赛汀 | 注射用曲妥珠单抗 | Genentech Inc. | 440mg | 支 | 25800.00 |
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