胰腺癌分子靶向治疗研究进展
国际肿瘤学杂志2007年3月第34卷第3期
林青凤综述 束永前审校
作者单位：南京医科大学第一临床医学院肿瘤生物治疗中心
【摘要】 目前，胰腺癌分子靶向治疗的研究主要集中于单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂以及肿瘤疫苗等方面。单克隆抗体cetuximab和bevacizumab分别联合化疗药物治疗胰腺癌的Ⅱ期l临床试验已初见成效。酪氨酸激酶抑制剂erlotinib联合吉西他滨疗效一般，但Grb7抑制物的l临床前实验显示其能够抑制胰腺癌的侵袭和转移。肿瘤疫苗G17DT联合吉西他滨用于胰腺癌也已进入了Ⅲ期临床试验，SS1P的动物实验也显示其有一定的疗效。抗叶酸代谢药pemetrexed的Ⅱ期l临床试验提示其疗效尚可。基质金属蛋白酶抑制剂和法呢基转移酶抑制剂则疗效欠佳。
【关键词】胰腺肿瘤；抗肿瘤药；抗体，单克隆；蛋白激酶抑制剂
【中图分类号】 R730．53 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673．422X(2007)03．0219．04
手术切除目前仍是治疗胰腺癌最有效的方法，局部浸润或已有远处转移患者治疗通常选用吉西他滨或5一氟尿嘧啶单药化疗或联合放疗。吉西他滨疗效优于5一氟尿嘧啶，但在已有远处转移的胰腺癌患者中位生存期也不超过6个月⋯。因此研究胰腺癌治疗的新方法迫在眉睫，有关分子靶向治疗的研究成为研究热点之一。分子靶向治疗是针对肿瘤细胞里面的某一蛋白质分子、核苷酸片段或基因产物进行的治疗。它针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小。目前已有多种肿瘤靶向治疗药物面世，有的已经进入了临床试验阶段。
1 单克隆抗体
主要优点是靶向性强，只在病灶处聚集起作用，而不在人体内广泛弥散分布，因而可降低药物剂量同时减少毒副作用。
1．1 抗表皮生长因子受体单抗cetuximab
胰腺癌组织中表皮生长因子受体(EGFR)及其配体都高度表达，两者的共表达提示预后不良。EGFR及其配体通过自分泌的方式不断地促进细胞的增殖，EGFR介导的信号传导通路还能有效地刺激血管内皮生长因子(VEGF)的产生。因此，阻断EGFR活性势必能够干扰EGFR介导的信号传导通路，打破凋亡促进因子Bax与凋亡抑制因子bcl一2基因的平衡表达，从而促进细胞凋亡，抑制肿瘤生长。同时，抗EGFR单抗还可以通过下调VEGF等相关因子间接地抑制血管生成及肿瘤转移。此外，抗EGFR单抗还能够抑制肿瘤细胞修复化疗和放疗造成的损伤的能力并抑制肿瘤内部新血管的形成，对于放化疗有一定的增敏作用。
cetuximab(IMC—C225)是由鼠EGFR单抗M225的可变区和人IgG1恒定区融合而成的单克隆抗体。融合后的抗体保留了对EGFR的高亲和性和特异性，降低了免疫原性。Xiong等进行了cetuximab联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的Ⅱ期临床试验，cetuximab初始剂量400mg／in ，每周1次，以后每周250 mg／nl 共7周；吉西他滨1 000 mg／nl 每周1次，共7周，休息1周。在之后的疗程中，cetuximab每周给药1次不间断，而吉西他滨每3周后间隔1周，共61例患者入组。结果联合组患者的1年生存率为31．7％，1年无进展生存率为12％，比吉西他滨单药治疗的18％ 和9％ 效果要好。此外，中位疾病进展期(3．8个月)和中位生存期(7．1个月)也高于吉西他滨(2．1个月和5．7个月)。cetuximab副作用轻微且易于控制，常见的有麻木、发热、恶心、皮疹，过敏反应也较常见，多发生在首次用药时，使用抗组胺药或缓慢注射均可缓解。Roach等用cetuximab联合奥沙利铂和依立替康治疗5例已有远处转移的晚期胰腺癌患者，结果显示，上述三药联合的两周方案治疗已有转移的晚期胰腺癌很有希望，但由于毒性反应比较严重，拟在Ⅱ期临床试验中采用较低剂量。
1．2 抗血管内皮生长因子单抗bevacizumab
bevacizumab(rhuMAb．VEGF)是第一个人源化的抗VEGF单抗，能够结合并阻断VEGF的作用，抑制新生血管形成，从而发挥抗肿瘤活性。bevacizumab用于晚期胰腺癌的Ⅱ期临床试验表明，bevacizumab与吉西他滨两药联合以及吉西他滨、bevacizumab与erlotinib或cetuximab三药联合疗效都比较满意。卡培他滨与bevacizumab两药联合以及吉西他滨、小剂量顺铂和bevacizumab三药联合方案用于晚期胰腺癌也取得了一定的效果，值得进一步的临床研究。
2 酪氨酸激酶抑制剂
2．1 erlotinib
erlotinib是一种小分子的口服表皮生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于晚期tN,细胞肺癌二线治疗以及胰腺癌的治疗。加拿大、澳大利亚等国多中心进行了erlotinib联合吉西他滨用于晚期胰腺癌的Ⅲ期临床试验 J，结果显示，吉西他滨联合erlotinib较吉西他滨单药虽然能够提高晚期胰腺癌患者的生存期和疾病无进展生存期，但加用erlotinib后I、Ⅱ度皮疹、腹泻、白细胞毒性发生率较高。Grubbs等则从经济学的角度研究认为吉西他滨加erlotinib用于晚期胰腺癌并不能达到很好的成本收益。
2．2 生长因子受体结合蛋白7抑制剂
肿瘤细胞侵袭和转移的关键机制包括蛋白酪氨酸激酶活化后的细胞内信号转导，细胞内底物酪氨酸磷酸化之后引起下游信号分子间SH2域之间的相互作用。基于对临床样本的分析研究，Shinji等分离出了在人类高侵袭性和转移性肿瘤中高表达的含SH2域的受体蛋白生长因子受体结合蛋白7(growth factor receptor—bound protein 7，Grb7)，并合成了一种能特异性结合于Grb7 SH2域的Grb7抑制物。发现在胰腺癌细胞株中，Grb7抑制物能够阻断Grb7与蛋白酪氨酸激酶的结合以及Grb7蛋白的酪氨酸磷酸化，但是并不影响其它含有SH2域蛋白的酪氨酸磷酸化。体外试验显示，Grb7抑制物能够完全抑制胰腺癌细胞的侵袭；在胰腺癌动物模型中，Grb7抑制物也能够抑制胰腺癌的腹膜转移。但是目前尚无Grb7抑制剂应用于临床的研究。
3 基质金属蛋白酶抑制剂
细胞外基质的降解是肿瘤侵袭和转移的关键步骤之一，多种肿瘤包括胰腺癌的侵袭性与基质金属蛋白酶(MMP)尤其MMP2和MMP9的分泌密切相关。
3．1 mafimastat
marimastat是一种人工合成的口服广谱MMP抑制剂。Ⅲ期临床试验结果表明marimastat无论单药还是联合吉西他滨，用于晚期胰腺癌的疗效均不优于吉西他滨单药。
3．2 BAY12．9566
BAY12．9566在特定的浓度下可分别成为MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13的特异性抑制剂。还可间接抑制新生血管形成，从而发挥抗肿瘤作用。但是加拿大的一项Ⅲ期临床试验显示，BAY12—9566对晚期胰腺癌患者的疗效也不优于吉西他滨。
4 肿瘤疫苗
4．1 G17DT
G17DT主要由胃泌素-17(G-17)的氨基末端序列和白喉类毒素构成，诱导机体产生针对胃泌素-17及其前体Gly-G一17的抗体，而研究证实胃泌素对多种胃肠及非胃肠来源的肿瘤都有营养作用，并且胃泌素前体如Gly—G一17的营养作用可能更强。体外实验和动物实验都表明胃泌素能促进胰腺癌细胞的增殖。G17DT诱导产生的抗胃泌素抗体能有效地抑制胰腺癌细胞的增殖。G17DT用于晚期胰腺癌患者的多中心III期临床试验显示，G17DT能够延长生存期，提高生活质量且患者耐受良好。Shapiro等进行了G17DT联合吉西他滨用于晚期胰腺癌的Ⅲ期临床试验，但是统计资料和结果尚未见报道。
4．2 SS1P
间皮素(mesothelin)是一种细胞表面糖蛋白，它在胸膜间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌中高表达，而在正常间皮组织中表达十分有限。SS1P是美国国家癌症研究所和芝加哥大学等单位联合研制的一种针对间皮素的免疫毒素，由一个抗间皮素的Fv段连接于变异的假单孢菌外毒素形成。临床前研究证明，SS1P有抗肿瘤作用。SS1P用于20例表达间皮素的胸膜间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌(胰腺癌1例)复治患者的I期临床试验显示，SS1 P可使部分患者病情稳定，腹水减少，有一定的抗肿瘤作用；不良反应包括皮疹、血管渗漏综合征、腹痛、心包渗出等，大多可经对症治疗缓解。Zhang等用表达问皮素的A431-K5肿瘤细胞建立小鼠移植瘤模型，分别用SS1P、紫杉醇以及SS1P联合紫杉醇干预小鼠，结果发现单药组病情都达到稳定，而两药联合似有协同作用。
5 法呢基转移酶抑制剂
法呢基转移酶(FPT)催化一系列蛋白包括Ras相关蛋白的异戊二烯基化，而Ras蛋白的法呢基化是Ras蛋白锚定细胞膜发挥活性的关键步骤，法呢基转移酶抑制剂可竞争性地抑制这种作用。在胰腺癌患者K-ras基因有75％～90％的突变率，因此通过抑制法呢基转移酶从而抑制K-ras基因的活性似乎可以用于胰腺癌的治疗。tipifamib为一种法呢基转移酶抑制剂。北美、欧洲和亚洲共14个国家开展了tipifamib用于晚期胰腺癌患者的大型Ⅲ期临床试验¨引，共688例患者人组。结果显示，虽然tipifarnib联合吉西他滨毒性反应可以接受，但是与吉西他滨单药相比，加用tipifarnib并不能延长生存期。
6 抗叶酸代谢药
抗叶酸代谢药pemetrexed(Mimta)已获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准上市作为胸膜间皮瘤一线治疗和非小细胞肺癌二线治疗药物。它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。体外试验显示，pemetrexed可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。美国多中心进行了pemetrexed联合吉西他滨与吉西他滨单药用于不可手术或已有转移的晚期初治胰腺癌的Ⅲ期临床试验，结果pemetrexed联合吉西他滨并不比吉西他滨单用更优。德国Bo．eck等进行了pemetrexed用于不可切除或已有转移的晚期胰腺癌患者的Ⅱ期临床试验，结果发现，对于吉西他滨治疗失败的晚期胰腺癌患者，pemetrexed仍能发挥抗肿瘤作用，并且毒性低，提示pemetrexed可成为晚期胰腺癌的二线选择药物之一。
分子靶向治疗为胰腺癌的治疗提供了一个新的策略，虽然金属蛋白酶抑制剂和法呢基转移酶抑制剂的临床疗效不尽如人意，但是其它一些药物如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂以及肿瘤疫苗等药物的研究很鼓舞人心，相信随着对肿瘤分子水平研究的深入，加上现有的有关疗法，人类一定能够逐渐攻克胰腺癌治疗这一难题。
参考文献(略)