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前列腺癌分子靶向治疗的研究进展
中华医学杂志2007年3月13 日第87卷第10期
于胜强 夏术阶
作者单位：上海交通大学附属上海市第一人民医院泌尿外科
前列腺癌是最常见的男性恶性肿瘤之一，在我国的发病率虽然远低于西方，但随着生活水平和诊断技术的不断提高，前列腺癌的发病率呈上升趋势。传统的治疗方法包括手术、激素治疗、放化疗等，对于早期患者的效果尚可，但对于中晚期患者的疗效不甚理想，近年来分子靶向治疗越来越受到人们的重视。分子靶向治疗主要作用于肿瘤细胞或肿瘤相关细胞，而尽量减少正常组织的损伤。现将前列腺癌分子靶向治疗的研究进展综述如下。
一、针对肿瘤细胞的靶向治疗
针对肿瘤细胞的靶向治疗原理就是把肿瘤细胞视为靶细胞，利用单克隆抗体或结合细胞毒性药物以及放射性核素的单克隆抗体，特异性地直接结合肿瘤特异抗原或肿瘤相关抗原，以达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前报道最多的是以前列腺特异性膜抗原(PSMA)和前列腺干细胞抗原(PSCA)为靶点的研究。
PSMA是一种前列腺上皮细胞特异的细胞膜成分蛋白，由750个氨基酸残基组成，是一种比前列腺特异抗原(PSA)更敏感、特异性更高的前列腺癌肿瘤标志物。在前列腺癌，特别是非雄激素依耐性前列腺癌及转移灶中呈高表达，而在前列腺外正常组织仅有少量表达，具有很高的组织特异性，因此成为一种比较理想的靶蛋白，近年来关于以PSMA为靶点的研究报道也很多，在美国已经进入临床研究阶段。1987年，Horoszewicz等首先将前列腺癌细胞株LNCaP细胞膜成分分离出来，用免疫小鼠制备了一株单克隆抗体7Ell-C5，该抗体与LNCaP系前列腺癌细胞膜呈强烈反应，是最早的抗PSMA单克隆抗体，后来又陆续分离出一些新的抗体，例如J415、J591、J533、E99、Ed-5等。有人用213Bi标记与PSMA亲和力较高的抗体J591，体外实验发现与对照组相比，213Bi标记J591能明显抑制LNCap球的生长，在携带LNCap异种移植肿瘤的裸鼠体内实验发现，213Bi标记J59l明显提高裸鼠平均生存时间。后来有人用三种抗PSMA的单克隆抗体与蓖麻蛋白A链联结在一起来研究它们的细胞毒性效果，发现它们在单层的前列腺癌细胞培养中能抑制50％的PSMA阳性细胞增殖或蛋白合成。近来Ikegami等 报道，用抗PSMA单克隆抗体与质粒DNA鳌合，将质粒DNA导入肿瘤细胞，并且发现将自杀基因导入到癌细胞后，PSMA阳性肿瘤细胞出现生长抑制，为前列腺癌的分子靶向治疗提供了一个新思路。
PSCA是1998年Reiter等报道利用特征性差异分析的方法在人前列腺癌动物模型LAPC-4鼠中发现的一个前列腺癌相关肿瘤抗原，由123个氨基酸组成。PSCA主要在前列腺上皮中表达，在其他正常组织仅有低水平表达，其表达水平不足正常前列腺的1％，PSCA在前列腺癌表达增强，而且在前列腺癌骨转移时出现明显的表达上调 。由于以上几点，PSCA成为了前列腺癌分子靶向治疗较为理想的靶标。Safran等用两种不同的抗PSCA单克隆抗体(1G8和3C5)治疗雄激素依赖LAPC一9及雄激素非依赖PC-3荷瘤鼠，结果两种单克隆抗体均能抑制皮下和原位种植肿瘤的形成，并呈剂量依赖性；并且能够阻止已形成的原位种植肿瘤的生长和肿瘤的远处转移。Ross等报道应用抗PSCA单克隆抗体与细胞毒性药物美登醇(maytansinoid)结合形成结合物在体外能够杀死PSCA阳性肿瘤细胞，在动物体内能够使大部分肿瘤完全消退，而单纯抗PSCA单克隆抗体在动物体内仅能够延缓肿瘤的生长，可见抗PSCA单克隆抗体与细胞毒性药物结合能够取得较好的治疗效果。由于PSCA是近几年刚发现的前列腺癌相关抗原，关于它的研究仍然在实验室阶段，但已经显示出在靶向治疗方面的巨大潜力。
另外，也有一些针对其他靶点进行靶向治疗的研究，例如以肿瘤相关糖蛋白(TAG-72)、PSA、前列腺酸性磷酸酶(PAP)等为靶点的研究也取得了一些进展，但是它们的组织特异性都不如上述两种抗原强，在一定程度上限制了它们的应用。
二、以肿瘤区域新生血管为靶向的治疗
肿瘤区域的新生毛细血管是肿瘤赖以生长和生存的物质基础，肿瘤需要新生血管为其迅速生长的细胞提供营养和排出代谢废物。早在20世纪70年代初就有人提出把抑制肿瘤血管形成作为肿瘤治疗的一个途径，随后这种以肿瘤血管为靶向的治疗策略一肿瘤血管靶向治疗(tumor VS,CullU targeting therapy)逐步发展成为当今肿瘤领域研究的重要方向之一。血管靶向治疗的前提就是在肿瘤新生血管内皮细胞表面必须存在组织特异的分子作为靶标，通过这些靶标，抑制肿瘤区域的血管形成从而抑制肿瘤的生长。
血管内皮生长因子(VEGF)是在肿瘤血管新生过程中起调控作用的最重要的细胞因子，通过与内皮细胞表面的受体结合，刺激内皮细胞分裂和迁徙，促进血管新生。VEGF在正常组织中静息脉管系统中是低表达的，而在前列腺癌中血管生成活跃而高度表达，阻断VEGF可以抑制肿瘤血管新生，阻止肿瘤生长。Melnyk等用抗VEGF单克隆抗体A4．6．1治疗雄激素非依赖性前列腺癌细胞株DU一145荷瘤鼠，发现A4．6．1不仅能够抑制原发肿瘤的生长，而且能够阻止肿瘤细胞的肺转移。Fox等用重组抗人VECF单克隆抗体(rhu alpha VEGF)对荷有CWR22R型非雄激素依赖性前列腺癌的模型鼠进行实验，3周后能抑制85％ 的肿瘤生长，停止使用后，肿瘤继续生长；而将rhu alpha VEGF与紫杉醇结合后能抑制98％的肿瘤生长。也有一些学者阻断VEGF受体以阻止肿瘤血管生成，取得了一些进展。Sweeney等用抗VEGF受体．2抗体(DC101)治疗前列腺癌鼠模型，发现DC101能够明显抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长和转移，并且对早期肿瘤更明显，如果将DC101与紫杉醇结合能取得更好的效果。Nakamura等发现VEGF受体阻滞剂KRN633能够阻止裸鼠荷人前列腺癌的生长，部分已经长成的肿瘤也能够消退，并且裸鼠的耐受性很好，没有明显的负反应，停药以后肿瘤继续生长。可见，VEGF具有重要的血管生成作用，阻断VEGF以抵抗肿瘤的生长和转移具有很广阔的应用前景。
有研究表明，除了VEGF外，以其他血管生长因子为靶标的研究也取得了一些进展，例如血小板源生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、表皮生长因子(EGF)等，阻断它们以后都能对肿瘤的生长起抑制作用。目前研究得最多的是苏拉明(Suramin)，它能阻滞bFGF、PDGF等多种血管生长因子，在雄激素非依赖性前列腺癌患者中被证实有效，目前已经进入三期临床试验。
三、以肿瘤细胞信号传导为靶向的治疗
细胞的活性受外部信号控制，外部信号传人细胞内部会引起细胞内的一系列反应，这一过程称为信号传导。细胞信号传导异常，会导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。随着近年来分子肿瘤学、分子药理学的发展，信号传导在肿瘤形成过程中的作用机制正在逐步被阐明，信号传导通路已成为抗肿瘤药物研究的新靶点。肿瘤信号传导最重要的分子之一是酪氨酸激酶，通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的，很多酪氨酸激酶抑制剂与前列腺癌的关系已受到人们的重视，例如ZD1839，STI571，C225等。
ZD1839是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶强有力的抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用，ZD1839在非小细胞肺癌和前列腺癌可观察到确切的临床疗效，并且在激素非依赖性前列腺癌进行了一期临床试验。
STI571(imatinib mesylate)是一种受体激酶抑制剂，能阻断ATP连接到Bcr-Abl酪氨酸激酶上，从而抑制后者的活性，也是PDGF受体抑制剂。STI571对慢性粒细胞白血病和胃肠间质性肿瘤方面有突出疗效，已被FDA批准上市，但是STI571对前列腺癌的疗效不是很确切，有报道STI571对前列腺癌骨转移具有抑制作用。
C225是一种抗EGFR嵌合单克隆抗体，可以抑制配体诱导的酪氨酸激酶的激活，在DU145和PC-3细胞株荷瘤鼠模型中可以明显抑制肿瘤生长。
另外还有KRN633、AG825、0SIa74等酪氨酸激酶抑制剂也有一些报道。Bcl-2蛋白家族位于线粒体内膜，具有抗凋亡功能，与其他蛋白形成电压依赖阴离子通道(VDAC)，是调节线粒体介导凋亡的关键点。在前列腺癌组织，Bcl-2蛋白呈明显的高表达，而且能够阻止肿瘤细胞凋亡。因此，Bcl一2蛋白也成为治疗前列腺癌的一个靶点。有研究报道，Bcl一2反义寡核苷酸g3139(oblimersen)治疗前列腺癌有一定疗效，并且已经进入临床试验。
四、其他靶向治疗
其他如以雄激素受体(AR)、环氧化酶一2(cOx-2)、金属基质蛋白酶(MMP)、P53、RAS蛋白、Raf激酶等为靶点的靶向治疗也取得了一些进展，其中较为重视的是cOx-2抑制剂。c0x-2在细胞受到刺激时迅速合成，参与多种病理生理过程，包括炎症过程及肿瘤的发生发展，目前认为cOx-2促进肿瘤发生发展的机制主要是通过促进肿瘤细胞增殖，抑制其凋亡，以及促进肿瘤血管形成，并且在前列腺癌组织中c0x-2呈高表达。有研究表明，cOx-2抑制剂能够促使前列腺癌细胞凋亡 ，抑制肿瘤血管生成，并且能够抑制前列腺癌的骨转移。因此，COX一2抑制剂在预防和治疗前列腺癌方面具有重要的临床价值，但是也表现出心血管系统的副作用。AR在前列腺癌的发生发展方面具有重要的地位，近年来利用靶向性雄激素敲除治疗前列腺的研究也取得了一定的进展，但仍在实验室阶段。随着分子生物学和免疫学的飞速发展，前列腺癌分子靶向治疗的研究也取得了很大突破，靶向药物有望成为治疗前列腺癌的另一途径，一些药物已经从动物实验进入了临床试验阶段，有人将靶向药物和化疗联合以改变肿瘤敏感性，也取得了不错的效果。但是也不能盲目乐观，仍然有很多难题需要解决，例如靶向药物难以穿透肿瘤细胞周围的致密基质、治疗肿瘤的抗体需要量极多、靶向特异性不够强等。
参考文献(略)