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复发性卵巢上皮癌常规化疗药物分子靶向治疗的临床意义
实用癌症杂志2006年3月第21卷第2期
北京医院 赵晓东 张毅杨 丽何淑蓉
【摘要】 目的：探讨常规化疗药物分子靶向治疗复发性卵巢上皮癌的临床意义。方法：回顾既往16例(对照组)按经验用药治疗的复发性卵巢上皮癌，计算缓解率(CA125缓解)。2004年开始前瞻性连续收录9例复发性卵巢上皮癌(实验组)，免疫组化检测p53等6个分子标记物表达，根据表达情况选择二线或三线化疗药物，即常规化疗药物分子靶向治疗，计算缓解率。比较组问差异。结果：经验用药组总临床缓解率为26％，其9-线化疗缓解率为31％，三线化疗缓解率为14％。常规化疗药物分子靶向治疗组缓解率为78％(7／9)，其中早期复发5例，全部缓解。实验组缓解率显著高于对照组，P=0．011。结论：“常规化疗药物分子靶向治疗”是1种客观、有效、实用的复发性卵巢上皮癌治疗方法。
【关键词】卵巢肿瘤；化学疗法；靶向治疗
随着铂类联合紫杉醇作为术后一线化疗，晚期卵巢上皮癌的术后一线化疗缓解率从非紫杉醇时代的30％升高到50％-80％，但是5年存活率没有显著改变，仍然小于30％。造成这种脱节的主要原因是这些患者大部分(约75％)复发，而复发后的治疗效果很差。对于早期复发患者，如何客观、合理选药，对于晚期复发患者，铂类联合那一种药物更好，很值得深入探讨。选药上要遵循“个体化原则”。不应该根据医生经验主观选药，应该根据肿瘤的异质性，根据肿瘤表达的特异性分子标记物选药。应用特异性分子标记物可以在用药前预测治疗结局，理论上可以指导临床用药，国内外还没有相关的临床应用研究报道。本研究拟对复发性卵巢癌用这种分子预测方法指导临床选药，即“常规化疗药物分子靶向治疗”，并与既往主观选药比较临
床疗效。
1 材料与方法
1．1 病例资料
对照组：回顾2002年1月 2003年12月期间复发性卵巢上皮癌病例资料，入组条件：正规手术(手术范围包括全子宫双附件切除+盆腔淋巴结清扫+大网膜切除+阑尾切除+腹膜剥除等转移灶减瘤术)、术前未接受过先期化疗、术后铂类联合静脉一线化疗、一线化疗不小于4个疗程、复发(CA125定义，祥见后述)、复发后未行手术、复发后化疗(二线／三线／三线以上化疗)、有随访资料。共16例入组。中位年龄56岁，其中ⅢC期14例，Ⅳ期2例，浆液性癌12例(80％)，黏液样癌4例，低分化癌7例(44％)，中分化癌6例，高分化癌3例。手术情况，4例(25％)满意切除(optimal surgery，残留病灶≤2 cm)，12例(75％)术后残留病灶超过2 em。一线化疗情况，12例(75％)应用铂类联合紫杉醇，4例铂类联合其他药物，一线化疗中位疗程6个疗程(4～8个疗程)。化疗期间进展(progression of disease，PD)或化疗后复发的CA125定义：①治疗期间25％进展：标本1=X，标本2：Y，标本3>125％X和Y(≥40 U／m1)。标本4≥90％标本3，②治疗期间持续性高CA125：标本1≥100 U／ml，标本2≥50％标本1(并且≥100 U／m1)，标本3)90％标本2(并且≥100 U／m1)，标本1、3至少间隔56天，③治疗后CA125降至正常。随访中CA125≥2×UNL(正常值上限)，并被下次测量所证实，④治疗后CA125未降至正常(但小于100 U／m1)，随访中CA125~2×最低值，并被下次测量所证实。按照上述标准，16例患者中早期复发6例，晚期复发10例，分别接受二线化疗，化疗方案分别为铂类／紫杉醇3例，顺铂促叶乙甙6例，顺铂／足叶乙甙／异环磷酰胺3例，拓扑替康2例，依诺替康(CPT一11)2例。
化疗疗效的CA125评价：临床缓解采用Rustin的50％标准，标本1=X(≥40 U／m1)，标本2=Y，标本3~<50％X和Y，标本4≤110％标本3(与标本3间隔≥28天)；治疗期间进展(PD)采用Rustin的25％标准，标本1=X，标本2=Y，标本3>125％X和Y(>140U／m1)，标本4≥90％标本。上述16例患者二线化疗缓解5例，其他11例中3例转院治疗，治疗情况不详，1例放弃治疗，另外7例接受三线化疗，三线化疗包括拓扑替康2例、口服足叶乙甙1例、维诺利宾1例、脂质体阿霉素1例、多西紫杉醇信昔他滨1例、口服三苯氧胺1例。三线以上治疗不记人本研究。实验组：本研究小组从2004年1月开始前瞻性研究应用免疫组化分子标记物指导复发性卵巢癌的二／三线用药。人组标准同前，凡复发患者均回顾既往病理蜡块，补充完善免疫组化指标，包括ER、PR、p53、Pgp、ErbB一2、Topo一2(拓扑异构酶一2)共6项指标，由2位病理专家共同阅片，每张切片双盲测试10个高倍视野，按阳性细胞多少分为四级：阴性(一)为片中无阳性细胞，弱阳性(+)为片中阳性细胞数介于10％～20％，阳性(++)为片中阳性细胞数介于20％ ～60％，强阳性(+++)为片中阳性细胞数>60％。根据既往文献报道，对于早期复发患者，如果p53阳性，选择紫杉醇；如果Pgp阳性选择吉昔他滨；如果ErbB一2阳性选择表柔比星；如果Topo一2阳性选择镫叶乙一甙；当出现多个阳性时以强阳性为准或联合多种相应药物；如果上述指标没有阳性选择拓扑替康或异环磷酰胺等药物。对于晚期复发患者，采用上述方法选择1种药物与铂类联合。
从2004年1月到2004年11月，连续9例患者入组，中位年龄54岁，全部为ⅢC期，全部为浆液性癌，低分化癌6例(67％)，中分化癌3例。手术情况，3例(33％)满意切除(optimal surgery，残留病灶≤2 cm)，6例(67％)术后残留病灶超过2 cm。一线化疗情况，全部为铂类联合紫杉醇，一线化疗中位疗程为6个疗程(4～8个疗程)。早期复发5例，晚期复发4例。根据上述方法选择二线或三线用药，结果紫杉醇1例，吉昔他滨1例，紫杉醇信昔他滨1例，顺铂促叶乙甙2例，顺铂／表柔比星1例，奥沙利铂伤扑替康1例，铂类信昔他滨2例。
1．2 统计学方法
分别计算两组的缓解率，采用 检验(精确概率法)比较组间差异。
2 结果
2．1 “常规化疗药物分子靶向治疗”组9例患者的治疗情况实验组9例患者的既往治疗情况、免疫组化表达、所选择药物、药物疗效情况见表1及表2。
2．2 “常规化疗药物分子靶向治疗”组缓解率显著高于经验用药组“常规化疗药物分子靶向治疗”组缓解率为78％(7／9)，其中二线化疗6例，4例缓解，三线化疗3例，全部缓解；早期复发5例，全部缓解，晚期复发4例，2例缓解，2例未缓解(第26号患者的三线治疗并未按实验方法给药，属经验用药，虽然取得缓解，仍按二线用药未缓解计算)。既往经验用药组中二线化疗16例，5例缓解，缓解率为31％，其中早期复发6例，1例缓解，晚期复发10例，4例缓解。二线治疗未缓解的11例患者，3例转院治疗，治疗情况不详，1例放弃治疗，另外7例接受三线化疗，1例缓解，缓解率为14％。总的二线、三线化疗缓解率为26％(6／23)，显著低于实验组(78％)。P=0．011。
3 讨论
3．1 复发性卵巢上皮癌的化疗
卵巢癌是对化疗相对敏感的肿瘤，术后一线化疗经历了非铂类、铂类、铂类联合紫杉醇3个阶段，现在一线治疗后临床缓解率可高达80％，但是绝大部分复发。复发癌的疗效很差，造成了晚期癌5年存活率一直低于30％。因此，对复发癌的治疗已经成为卵巢癌治疗的最突出问题。复发癌的治疗手段主要包括手术和化疗(卵巢癌对放疗不敏感而且并发症多)，手术只对于晚期复发效果好，而且受到患者的手术耐受性、病灶数目、大小、部位、术者的技术水平、多手术科室的合作性等因素影响，仅仅彻底的二次减瘤才可以改善预后，因此在大部分医院没有条件开展。而化疗在一般医院都有条件开展，而且，即使满意的二次减瘤术也需要化疗来维持疗效，所以大部分情况下化疗是复发癌治疗的主要手段。对于晚期复发性卵巢癌，现在多选用单剂铂类或铂类联合化疗。对于早期复发性卵巢癌，目前多采用实验性用药。无论那种复发均应遵循“个体化治疗”原则。当前“个体化治疗”的方法有以下几种：①药物敏感实验指导临床用药，药敏实验方法很多，但所有方法都受到组织取材、培养方法、有关人员的主观因素、实验试剂的稳定性等因素影响，不同实验室的研究结果差异较大，临床符合率不高，与临床推广应用还有一定差距。②针对特异分子标记物给予特异的治疗，这方面的突出例子是对p53突变失活肿瘤给予p53“基因治疗”，还包括抗c—erbB2抗体、抗EGFR抗体、抗CD20抗体、硌氨酸激酶抑制剂STI一571、法尼基蛋白转移酶抑制剂、NF—kB抑制剂等“分子靶向”治疗，这些治疗方法针对肿瘤高表达分子或突变分子，一般副作用较小，但是作用比较缓和，多起化疗傲疗增敏剂的作用，而且过于昂贵，很难在发展中国家普遍应用。③根据可预测疗效的分子标记物表达情况给予临床常规化疗药物。现在越来越多的研究者回顾分析各种临床常规化疗药物的疗效与各种分子标记物的相关性，找出可以预测各种临床常规化疗药物敏感性／而寸药性的分子标记物，突出的例子是p53阳性肿瘤对顺铂耐药，但对紫杉醇敏感，Pgp阳性肿瘤对紫杉醇耐药，但对吉昔他滨敏感，这些研究提示我们可以用这些预测指标指导临床用药，即“常规化疗药物分子靶向治疗”，这方面的临床应用研究目前还没有报道，这里，我们的初步研究结果显示这种方法可以显著提高临床缓解率。当然，本研究实验组和对照组的用药时间、用药种类等方面有很大差异，削弱了两组的可比性，但是实验组的缓解率高达78％，而且5例早期复发患者全部缓解，这个结果无疑是令人鼓舞的。本研究只是1个初步研究，样本数量小、随访时间短、没有比较缓解时间、无进展存活时间和总存活时间，我们会在以后的工作中扩大样本，几年后给出1个完善的报道。另外，需要注意的是，这是1种实验性研究，用于复发性卵巢癌尚可，但目前不宜用于一线化疗，一线化疗仍以大样本临床Ⅲ期实验结果为指导。
3．2 分子预测指导化疗药物选择
既往很多体内体外实验研究了化疗药物疗效。例如，顺铂对p53阳性肿瘤(p53基因突变、相关区域LOH、免疫组化蛋白高表达等)不敏感、对ERCC1高表达肿瘤不敏感，而紫杉醇对p53阳性肿瘤敏感、对Pgp高表达或特异SNP表型不敏感，吉昔他滨(健择)对Pgp高表达肿瘤敏感，蒽环类药物对ErbB2高表达肿瘤敏感、对Pgp高表达肿瘤不敏感，足叶乙甙对拓扑异构酶2高表达肿瘤敏感，而拓扑异构酶1活性高或微卫星不稳定(MSI)阳性肿瘤对拓扑替康、依诺替康敏感等，这些研究提供了“常规化疗药物分子靶向治疗”的基础。当然，对特异分子高表达肿瘤敏感不意味着百分之百有效，本文中1例患者(编号23)Pgp高表达、p53阴性，但是对吉昔他滨不敏感，另1例(编号26)ErbB一2高表达、p53阴性，但是对表阿霉素不敏感、对紫杉醇敏感，所以，临床应用这种方法时需要注意，如果2～3个疗程无效，最好换药，不要死抱着这种方法不变。分子预测指标的检测方法有很多种，例如免疫组化检测蛋白表达、Northern杂交检测基因扩增或缺失、Southern杂交或RT—PCR检测mRNA表达、LOH检测基因缺失、RFLP或SNP检测基因多态性、SSCP或测序检测基因突变、DNA芯片分析、蛋白质谱分析等，本文采用免役组化方法，因为这种方法是大部分临床医院都可以采用的方法，操作简单、重复性好、实用。本研究采纳了最常用的6个分子标记物，如果有条件再加上p21、p27、cyclinE、BAX、RAS、c—KIT、ERCC1检测和拓扑异构酶一1活性检测、微卫星不稳定检测(MSI)等，并结合合适的统计学方法，可以更有效的指导临床用药。本研究病理标本来源于首次手术标本，复发后标本当然更能准确反映治疗前情况，但是，复发后标本实难取材，临床没有可操作性和推广性，而且根据已有相关报道，大部分复发后肿瘤分子表达与复发前没有显著差异。
参考文献（略）