[关键词] 结肠肿瘤；直肠肿瘤；免疫疗法

近年来，随着全直肠系膜切除术(TME)的推广，新的化疗药如草酸铂、开普拓等的应用，结直肠癌的疗效有了一定的提高，免疫治疗也逐渐成为肿瘤综合治疗的重要组成部分。现就结直肠癌的免疫治疗综述如下。

1 非特异性主动免疫治疗

非特异性主动免疫治疗通过免疫调节剂增强机体的免疫反应，不直接对特异性肿瘤抗原起反应。目前主要包括左旋眯唑、卡介苗(BCG)、OK432、短小棒状杆菌等，常与化疗联合应

用[1]。有研究显示手术加BCG治疗组较单纯外科手术组的10年生存率明显提高。左旋眯唑能增强T淋巴细胞、巨嗜细胞及中性粒细胞的功能，从而上调机体的免疫功能。Moertel等研究表明联合应用5一Fu和左旋眯唑可使Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌患者术后5a生存率提高15％～17％ ，但单用左旋眯唑并不提高生存率。欧洲癌症治疗和研究协会的胃肠道癌症合作小组的前瞻性随机对照试验亦显示Ⅲ期直肠癌患者左旋眯唑治疗组与对照组的5a生存率分别为51 和39。

近年来，对细胞因子的研究深入及基因重组工程的发展，发现一些细胞因子如白介素(IL)、a干扰素(IFNa)、肿瘤坏死因子(TNF)等亦能起到非特异性主动免疫治疗作用。Wiesnfeld将99例患者随机分为INF"治疗组和对照组，检测外周血单核细胞的HLA—DR和Fc受体表达，显示皮下注射IFN~'组免疫功能增强，IL一2可通过激活T淋巴细胞产生淋巴因子在免疫调节中起重要作用。

2 特异性主动免疫治疗

肿瘤特异性主动免疫治疗(ASI)指利用肿瘤或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体抗瘤能力，阻止肿瘤生长扩散和复发。大量的关于肿瘤疫苗的临床研究已进行或正在进行，如自体结肠癌细胞并用半抗原修正的Newcastle病毒或BCG、合成RAS肽结合抗原呈递细胞APCs、糖蛋白黏液素、热休克蛋白、模仿肿瘤相关性抗原的抗独特型抗体等。

Hoover等将99例结直肠癌患者随机分为ASI治疗组与对照组，ASI组在术后3～4周开始注射瘤苗，前两次为放射处理后的自体肿瘤细胞和BCG混合物，第3次为单纯肿瘤细胞结果显示有效的免疫可以据高患者无瘤生存期和总生存期。所谓有效免疫是指在第3次瘤苗注射之后，局部注射部位由于迟发型超敏反应所形成的硬结(直径>5 mm)。统计结果同时提示，形成的硬结直径越大，预后越好。硬结直径>10 mm的患者5年生存率为84．6％ ，而硬结直径<5 mm 的患者5年生存率为45％。Harris等进行了类似的随机试验亦得出相同的结果。Vermorken等进行了Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌的特异性主动免疫治疗的随机对照研究，将254例结肠癌患者随机分为ASI组和对照组。与前两个试验不同的是应用了4次疫苗注射，即在术后6个月时追加1次疫苗注射。平均随访5.3年后显示，ASI组25例复发，对照组4O例复发，ASI治疗使结肠癌复发危险性下降了44％。按分期作进一步分析显示ASI对Ⅲ期结肠癌患者无明显疗效，而在Ⅱ期结肠癌患者中ASI使得无瘤生存期明显延长，复发的危险性下降了6l％。由于在Ⅱ期结肠癌患者中是否应用化疗尚存争议，而ASI可获得显著疗效，且不良反应很少，值得考虑。另一种瘤苗是转染了各种基因的肿瘤细胞，即通过基因工程将外源的细胞因子、共刺激分子等基因转染至肿瘤细胞，如转染各种白介素(IL一2、IL一4、IL一5、IL一6、IL一12)、TNF、粒单细胞集落刺激因子(GM—CSF)或C干扰素(IFN—C)的基因。转染了这些基因的肿瘤细胞可以通过所分泌的细胞因子，刺激针对肿瘤细胞相关抗原的T、B淋巴细胞增殖。如IL一2可以刺激CD4+T、CD8+T细胞增殖。激活自然杀伤细胞(NK)，并可以刺激其他T细胞分泌细胞因子。而GM—CSF的局部作用被认为是免疫佐剂样的作用。TRICOM 疫苗使用牛痘(vaccinia)、禽痘(fowlpox)作用病毒载体，该载体上携带有存在于各种癌细胞上的癌胚抗原的转基因成分，最新的疫苗可表达辅助刺激分子三联体B7—1、细胞黏附因子一1(ICAM一1)和白细胞功能相抗原一3(LFA一3)。这三种蛋白改善了抗原呈递树突状细胞和T细胞之间的识别和相互作用。Marshall最近报道在58例对标准治疗无效的晚期癌症患者(多数为结肠癌患者)中对这一疫苗进行了I期试验。结果显示使用该疫苗是安全的，所有患者均出现了显著的癌胚抗原特异性T细胞反应。

3 被动性免疫反应

被动性免疫治疗目前有3种方法：①从切除的肿瘤离析肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，体外用IL一2刺激扩增，然后回输入患者体内。用扩增的TH 作为获得性免疫治疗最先用于治疗肾细胞癌和黑色素瘤，效果良好。但对结直肠癌的治疗试验显示临床效果不佳。②体外从富含细胞因子的外周血中，扩增淋巴因子激活的杀伤细胞—— LAK细胞，然后回输患者体内。从MC238鼠结肠腺癌模型研究表明，联合LAK细胞和IL一2输入，可以使肺和肝转移灶消退，进一步研究显示在接受LAK细胞和IL一2输注的结肠癌患者，肿瘤有部分缩小。⑧宿主体内输入高度特异性单克隆抗体，它们将导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应，可导致补体介导的细胞溶解或凋亡。同时可以将治疗性药物，如放射性物质、细胞毒性药物与单克隆抗体结合，将其直接带到肿瘤产室杀伤。17—1A作为结直肠癌特异性肿瘤抗原，对于结直肠癌的免疫治疗有着积极的意义。Edrecolomab(17—1A rnAb)是鼠源性的IgG2a，能特异性地识别位于细胞表面的糖蛋白17—1A。随机对照的Ⅱ、Ⅲ期临床试验已证明，17—1A单克隆抗体可使局部淋巴结转移的结直肠癌患者(Dukes C 期)生存期明显延长。Riethmuller等经过7年的随访证明，与对照组相比，使用Edrecolomab后病死率下降32 。将189例Dukes C期切除术后结直肠癌患者随机分成观察组和免疫治疗组(术后立即输入500 mg Edrecolomab，随后4个月，每月100 mg，总量900 mg．共99例)，7 a随访表明总病死率免疫治疗组较对照组降低32％(P<0．()1)，复发率降低23 P／A，远处转移显著减少。此研究显示出l7—1A作为结直肠癌治疗靶点的潜力。

[参考文献]

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therapy for resected Dukes’C colorectal cancer：seven —year

outcome of amuhicenter randomized triad[J]．J Clin Oncol，

l998，l6(5)：l788一l794．

药品价格(单位:元)
编号	药品名称	通用名	产地	规格	单位	参考价
113078	开普拓	盐酸伊立替康注射液	Aventis Pharma (Dagenham)	2ml:40mg	瓶	1790.00
113079	开普拓	盐酸伊立替康注射液	Aventis Pharma (Dagenham)	5ml:100mg	瓶	2900.00
*声明：以上价格仅作参考,实际价格以药房各分店为准。