肿瘤诊治相关不良反应系列之五

     特邀嘉宾 北京协和医院肿瘤内科 白春梅 管梅

    在抗肿瘤治疗中，使用化学药物和靶向药物所引起的神经毒性是临床常见的药物不良反应。该类毒性可严重影响患者的继续治疗和生存质量，因而应给予高度关注。神经毒性主要指药物直接或其代谢产物间接对神经系统产生的毒性作用，须与副肿瘤综合征、转移性病灶所导致的神经系统疾病相区别。

    化疗药物的神经毒性

    长春碱类

    长春新碱

    长春新碱可破坏微管内的神经轴突，并干扰轴突的运输。其所致的神经毒性比较常见，用药后几乎所有患者都有不同程度的神经病变。该类神经病变可涉及感觉和运动纤维，尤其是微小感觉纤维受累明显。

    轴索型神经病 是长春新碱的剂量限制毒性反应。通常表现为指尖和足尖麻木、疼痛，并可伴有肌肉痉挛。患者的主诉重而客观检查结果轻，常见踝反射消失，偶有双足下垂、腕下垂、完全感觉丧失。症状常于治疗后几周内出现，也可发生于首次用药后。停药后症状一般可获改善，最长可持续数月，儿童比成人更易恢复。目前尚缺乏有效的治疗药物，谷氨酰胺可能有效。

    自主神经病变 50%的患者出现腹痛和便秘，罕见麻痹性肠梗阻。对接受治疗的患者可预防性给予通便药物。

    少见神经病变 包括阳痿、体位性低血压、失张力性膀胱及局部神经病变（动眼神经、喉返神经、视神经、面神经和听神经等神经病变）。患者可出现视网膜损伤及夜盲症，部分患者有下颌骨及腮腺疼痛，发生抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）时可出现低钠血症及意识混乱。

    长春地辛、长春花碱、长春瑞滨

    此三种药物神经毒性少见，可能与其脂溶性、血浆清除率和轴突转运的敏感性不同有关。长春花碱和长春瑞滨与神经组织亲和性低、神经毒性较小。使用长春瑞滨后仅有约20%的患者出现轻度感觉异常，而严重神经病变罕见，且多见于既往使用过紫杉醇的患者。

    甲氨蝶呤

    甲氨蝶呤（MTX）的用药方法包括常规剂量和大剂量的全身化疗及鞘内注射。其神经毒性的临床表现如下。

    无菌性脑膜炎 表现为鞘注MTX后出现头痛、颈强直、背部疼痛、恶心、呕吐、发烧及嗜睡，发生率为10% ~50%，于注射药物后2~4小时出现，可持续12~72小时。患者脑脊液中淋巴细胞增多、蛋白水平增高。症状常为自限性，通常不必治疗，部分患者仍可再次使用MTX。同时鞘注或口服肾上腺皮质激素可起到预防作用。

    横贯性脊髓病 少见的鞘注MTX后孤立的脊髓功能障碍，表现为腰腿痛、截瘫、感觉丧失、括约肌功能障碍。症状最早于鞘注后0.5~ 48小时、最晚于两周时出现。多数患者临床症状可获改善，但恢复程度不一，无明确脊髓损伤的证据。既往接受过放疗或频繁注射MTX的患者，发生横贯性脊髓病后禁忌再次鞘注MTX。

    急性和亚急性脑病 于大剂量MTX治疗后24小时出现，症状为嗜睡、精神错乱和惊厥。患者脑脊液检查常正常，脑电图出现弥漫性慢波。发病机制尚不清楚，通常可再次行大剂量甲氨蝶呤治疗。

    白质脑病 属MTX的迟发性并发症。患者于化疗后几个月至几年内出现渐进性的认知功能损害，临床表现为轻度学习障碍至严重渐进性痴呆症、嗜睡、抽搐、共济失调及偏瘫。危险因素包括累积鞘注超过140 mg、全脑放疗、全身使用大剂量MTX（≥ 1 g/m2）。发病机制尚不明了，可能是由于放疗破坏血脑屏障后高浓度MTX达到脑实质所致。CT、MRI表现为脑萎缩和弥漫性脑白质病变。尚无有效的治疗方法。

    阿糖胞苷

    应用常规剂量时，阿糖胞苷的神经毒性较低，大剂量全身化疗和鞘内注射时可出现以下神经毒性。

    急性小脑综合征 大剂量应用阿糖胞苷（≥ 3 g/m2，每12小时1次）时，10%~25%的患者可出现急性小脑综合征。临床表现为用药2~5天后出现嗜睡、急性发作性共济失调、辨距障碍、构音障碍及眼球震颤，严重者无法坐立或步行，罕见惊厥。发病机制尚不明确，有研究发现患者小脑的浦肯野细胞广泛缺失。一旦发生该综合征应立即停用阿糖胞苷，症状多可自行缓解，部分会永久性存在。

    周围神经病变 较为罕见，于大剂量应用阿糖胞苷时出现。症状类似于吉兰－巴雷综合征，可致臂神经丛病变、脑病变、外直肌麻痹或椎体外系综合征。

    鞘注阿糖胞苷所致的神经毒性类似于鞘注MTX，但非常罕见，表现为横贯性脊髓炎、无菌性脑膜炎、脑病、头痛和癫痫等。

    氟尿嘧啶类

    5-氟尿嘧啶（5-FU）

    急性小脑综合征 较为少见。该综合征常于治疗开始后几周至几个月内出现，出现后应立即停用5-FU，一般症状可缓解。发病原因可能与5-FU易透过血脑屏障、在小脑中浓度过高有关；血氨水平显著升高可促进小脑综合征的发生。

     其他 5-FU亦可导致罕见脑病、视神经病变、眼球运动异常、局灶性肌张力障碍、脑血管疾病、帕金森综合征、周围神经病变或癫痫。缺乏5-FU代谢酶（二氢嘧啶脱氢酶，DPD）的患者，发生神经毒性的风险显著增加。

    氟尿嘧啶衍生物

    去氧氟尿苷、卡莫氟、尿嘧啶替加氟可致罕见脑病及小脑综合征；卡培他滨可致罕见神经系统并发症。10%的患者出现感觉异常、头痛、头晕及失眠。停止治疗后数天内亚急性脑病的症状可消失。

    异环磷酰胺

    10%~20%使用异环磷酰胺的患者可发生脑病。其症状于给药后几小时或几天内出现，数日消失。该药的代谢产物去水乙缩氯醛的蓄积可导致脑病。维生素B1或亚甲蓝可抑制单胺氧化酶，对脑病可能具有治疗和预防的作用。多数脑病可自行缓解。

    其他罕见神经毒性包括惊厥、小脑性共济失调、乏力、颅神经功能障碍，神经病变及椎体外系综合征。

    亚硝基脲类

    卡莫司汀、洛莫司汀、哌啶亚硝脲和尼莫司汀是脂质水溶性烷基化剂，能迅速通过血脑屏障。常规剂量应用时神经毒性轻微，大剂量可导致脊髓病和惊厥。症状常于用药后几周至几个月内出现。动脉灌注卡莫司汀后30%~48%的患者可出现眼毒性和神经毒性。患者常有头痛、眼痛和面部疼痛，可出现视网膜病变和失明。其他少见的神经毒性包括精神错乱和惊厥。同步放疗可增加其神经毒性。