—— 解读《柳叶刀》12种新一代抗抑郁药的疗效与可接受性比较：多药治疗荟萃分析
近期在《柳叶刀》[Lancet 2009，373(9665):746]杂志上，西普里亚尼（Cipriani）等发表了一篇系统综述，比较客观地分析了12种新型抗抑郁药在抑郁症急性期治疗中的疗效和耐受性，本版特邀请专家就其主要结果作一简介，并对近年有关抗抑郁药治疗的系统综述作一述评。
复旦大学附属中山医院心理医学科 季建林
随着神经生物学与精神药理学发展，近二十年来不断有新型抗抑郁药被研发和应用于临床，三环类药物不再是抑郁症治疗的唯一选择。然而，新型药物的确切疗效和可接受性并不清楚。
Cipriani等以成人单相重症抑郁症急性期患者为研究对象，比较了包括安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛在内的12种临床常用新一代抗抑郁药的疗效（不包含安慰剂组和以产后抑郁妇女为研究对象的随机对照试验）。
评估标准
急性期治疗 定义8周治疗为抗抑郁急性期治疗，如无8周资料，则用原始研究资料中的时间点（6-12周）作为研究终点。
疗效评估 以8周时汉密尔顿抑郁量表（HDRS）、蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）评分较基线改善至少50%，或临床大体印象量表（CGI）显著改善的患者比例进行疗效评估。如研究中包含所有上述3个量表的评分结果，则选用HDRS评分进行研究。
可接受性 在8周内，任何原因所致研究中断（脱落或失访）的人数。
药物剂量 以氟西汀（其为在欧美上市的首个新一代抗抑郁药）为参照，以加特纳（Gartlehner）等提出的剂量对应方案（下表）为依据。
研究资料
研究者共检索到345篇相关研究，并自制药企业网站检索到15项可用于荟萃分析、但尚未发表的研究。在排除不符合标准的研究后，共有117项1991-2007年间的研究被纳入多药治疗荟萃分析，其中，63%的研究在北美和欧洲进行。
本研究共纳入25928例研究对象，2/3为女性，进行疗效和可接受性分析的分别为24595例（111项研究）和24693例（112项研究）。平均治疗时间为8.1周，平均每种药物的研究对象为109.8例（9~357例）。
85项研究为两种药物间比较，23项为三组间比较（两种药物和安慰剂），7项为多组间比较（两种药物的不同剂量与安慰剂比较），2项研究为三药比较。入组人群年龄≤65岁和＞65岁的研究分别为53项（N=9321）和8项（N=1583），入组人群为门诊患者的共87项（初级保健门诊7项）。
在患者入组时，HDRS-17、HDRS-21和MADRS的总体平均基线评分分别为23.47、25.72和30.09。
疗效与可接受性比较
药物间直接比较 艾司西酞普兰优于西酞普兰，西酞普兰优于瑞波西汀和帕罗西汀，米氮平优于氟西汀和文拉法辛，舍曲林优于氟西汀，文拉法辛优于氟西汀与氟伏沙明。该结果源自独立分析，未经多元检验校正。
在可接受性方面，氟西汀的耐受性优于瑞波西汀，西酞普兰优于舍曲林。
多药治疗荟萃分析 艾司西酞普兰、米氮平、舍曲林和文拉法辛的疗效显著优于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀，其中，瑞波西汀的疗效低于其他11种药物。
在可接受性方面，度洛西汀和帕罗西汀的耐受性低于艾司西酞普兰与舍曲林，氟伏沙明低于西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林，文拉法辛低于艾司西酞普兰。瑞波西汀的耐受性低于许多抗抑郁药（如安非他酮、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀和舍曲林），而艾司西酞普兰与舍曲林的耐受性优于度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀。
疗效与可接受性排序分析 米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林最为有效，而艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮和西酞普兰的可接受性最好。
根据疗效选择最有效治疗药物的累积可能性分别为：米氮平（24.4%）、艾司西酞普兰（23.7%）、文拉法辛（22.3%）、舍曲林（20.3%）、西酞普兰（3.4%）、米那普仑（2.7%）、安非他酮（2.0%）、度洛西汀（0.9%）、氟伏沙明（0.7%）、帕罗西汀（0.1%）、氟西汀（0.0%）、瑞波西汀（0.0%）。
根据可接受性选择最佳治疗药物的累积可能性分别为：艾司西酞普兰（27.6%）、舍曲林（21.3%）、安非他酮（19.3%）、西酞普兰（18.7%）、米那普仑（7.1%）、米氮平（4.4%）、氟西汀（3.4%）、文拉法辛（0.9%）、度洛西汀（0.7%）、氟伏沙明（0.4%）、帕罗西汀（0.2%）、瑞波西汀（0.1%）。
研究结论
疗效最佳的药物分别为米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林，可接受性最佳的则为艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮和西酞普兰。
艾司西酞普兰与舍曲林可能是目前常用的新一代抗抑郁药中最有效与最能被患者接受（耐受性好）的药物。由于舍曲林在大多数国家的价格低于艾司西酞普兰，所以似乎舍曲林优于艾司西酞普兰。
瑞波西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和度洛西汀在疗效与可接受性方面均较差，其中瑞波西汀的疗效和可接受性均最低，作者建议不应再将其作为治疗急性期抑郁症的一线药物。
观 点
本研究从临床应用角度，权衡疗效与可接受性，结合价格等因素，提出舍曲林可能是成人中重度抑郁症患者急性期治疗的最佳选择。
研究有创新 本研究是迄今为止首次将疗效判定时间（8周）作为文献入组标准，对不同抗抑郁药间疗效和可接受性进行比较的系统综述，对研究药物的疾病急性期作用有很好的借鉴意义。如能进一步分析16-24周治疗结果，并对药物不良反应、毒性作用、停药症状和社会功能等方面亦进行分析比较，其结论可能会更全面，临床价值会更大。
新方法成亮点 该研究一大亮点在于，它不仅是一项传统意义上的荟萃分析，而且是一项近年逐渐流行的多药治疗比较荟萃分析。传统荟萃分析只能整合分析药物间直接比较随机对照研究（RCT），如某药与选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）及其他抗抑郁剂在疗效和可接受性比较荟萃分析，只能分析所有该药与其他抗抑郁药直接比较的RCT，只能得出该药比其他药优或劣的结论，而不能整合分析其他抗抑郁药间比较的RCT，不能得出何种抗抑郁药最佳的结论。由于传统荟萃分析的局限性，其所得结论亦存在片面性。
多治疗比较荟萃分析，不但可整合直接比较RCT，且能整合间接比较的研究，即可整合所有药物比较RCT，并运用特定统计方法，将不同药物的疗效和耐受性排出次序。
本荟萃分析就是运用多治疗比较荟萃分析法对12种新一代抗抑郁药的疗效和可接受度进行了比较和排序，得出最适合临床运用的证据。
结论客观可信 研究者从临床应用角度，权衡疗效与耐受性并结合价格等因素，提出舍曲林可能是成人中重度抑郁症患者急性期治疗的最佳选择。
虽然研究中所比较的几种最新抗抑郁药（如米氮平、艾司西酞普兰、安非他酮和度洛西汀）的绝大多数研究是由制药公司资助，但该项荟萃分析进行了敏感度分析和偏倚校正，保证了数据及结论的客观和可信。
新结果化解旧矛盾 评价新一代抗抑郁药疗效需设置安慰剂对照，是包括我国在内的许多国家新药上市的必备条件。但对此始终存有争论，首先，安慰剂对照研究必须符合伦理与安全需要，研究者常会选择症状较轻的患者入组；其次，将安慰剂对照用于已具有效治疗方法（或药物）的疾病治疗实践中违背伦理准则。
有鉴于此，Cipriani提出，舍曲林在疗效与可接受性两方面优于其他新一代抗抑郁药，更适于作为新药Ⅲ期临床研究的标准对照药物，这既可保障患者利益，又能提高进行临床对照研究的现实可行性。