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舍曲林和锂剂联合治疗抑郁症研究

2010-10-04 15:34:54 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：114 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 一、概述舍曲林，为目前世界上应用较广的抗抑郁药，它为第三代抗抑郁药，属于5-羟色胺再摄取抑制剂，其疗效较好且副作用较少。但仍有多数抑郁症患者不能完全治愈，部分因为不能耐受其副作用，部分因为费 ...

一、概述
舍曲林，为目前世界上应用较广的抗抑郁药，它为第三代抗抑郁药，属于5-羟色胺再摄取抑制剂，其疗效较好且副作用较少。但仍有多数抑郁症患者不能完全治愈，部分因为不能耐受其副作用，部分因为费用太高不能完成全程治疗。因此，精神病科医师便在探索积极有效且性价比较高的治疗途径中，发现应用舍曲林结合小剂量碳酸锂不失为一种良好的策略。
1949年，Cade的文章《锂治疗精神运动兴奋》正式将锂引入精神科临床用于治疗躁狂症。锂的临床实践至今已有将近60年，在治疗躁狂症及双相抑郁障碍时均有良好效果；在维持治疗阶段，锂对预防抑郁患者和双相抑郁障碍患者自杀效果均显著；在治疗抑郁障碍及预防复发中也有一定疗效；同时锂在难治性抑郁症治疗中具有一定增效作用。
Coppen A在《J Clin Psychiatry》杂志2000年增刊9中介绍了1971年及1981年的2项双盲对照研究。研究中将电休克治疗已缓解的抑郁症患者，分别以锂及安慰剂维持治疗，结果发现锂治疗组继续缓解或明显好转者占71%，而安慰剂组只有15%，且锂治疗组和安慰剂治疗组在维持期再入院的时间分别为(1.7±0.8)周和(7.8±2.4)周，表明锂可预防抑郁症复发。但目前临床治疗中不会首选单用锂治疗抑郁症，多与抗抑郁剂联用以提高疗效及及预防转为躁狂症。

二、舍曲林的药理作用
1、舍曲林用量用法
每日口服舍曲林1次，血药浓度与剂量成线性相关，服药6~8 h人体血药浓度达峰值，半衰期约32 h；连续服用7天后达稳定状态；主要代谢产物是去甲基舍曲林。对所有人群的推荐剂量一致。
2、舍曲林药代动力学和药效动力学研究
动物抑郁模型中，舍曲林活性较高；健康人服用舍曲林会对5-羟色胺再吸收进入血小板起到选择性、剂量相关抑制作用。志愿者服用单一剂量舍曲林会引起脑电图定量变化，表明其具有抗抑郁、抗焦虑作用；剂量≥200 mg有表现为镇静的电位。舍曲林对心理运动表现无损害作用（比如刺激和驱使），总体上也无刺激作用和镇静作用：临界闪烁融合阈限的增加表明有轻微的警示作用，主观测试显示剂量≥100 mg时，自我感觉到镇静状态程度增加。
老年人和肾衰竭患者舍曲林药代动力学与年轻健康女性相似；年轻男性志愿者与老年人和年轻女性相比，血药浓度峰值较低，半衰期较短。年轻人和老年人中，乙醇均无增效作用。心电图、血压、收缩期时间间隔都没有显示不良反应，并且舍曲林缺乏抗胆碱能作用。
上述研究结果表明，服用舍曲林有可能出现中枢神经和心脏的不良反应；舍曲林很可能是肝微粒体活性减弱的诱导物；不影响锂离子廓清作用，但有可能存在药效相互作用，当两者同时使用时震颤会增加。
总体来讲，舍曲林的药代动力学和药效动力学机制精良，但已经在使用锂剂和低治疗比药物的患者，需谨慎服用舍曲林。[1]
3、舍曲林对健康人血浆稳态浓度和锂离子肾廓清率无影响
美国俄亥俄州大学药学院G. Apseloff等为明确健康志愿者服用舍曲林后，血浆稳态浓度和锂离子肾廓清率是否受到影响，开展了此项开放标记、安慰剂对照研究。
受试者接受600 mg锂剂治疗，2次/d，共9天；第8天晚上使用锂剂2小时后，开始口服安慰剂/舍曲林（100 mg），服用2次，间隔8小时。第8天和第9天（早晨接受锂剂前）比较，血浆稳态浓度仅下降0.01 mEq/L (1.4%)，锂离子肾廓清率仅增加 0.11 L/h (6.9%)；安慰剂组这两种指标均有显著改变。分析时排除4名受试者，因为有与舍曲林无关的异常情况。7名接受锂和舍曲林的受试者出现不良反应，主要为震颤，有可能与治疗相关。接受锂剂和安慰剂的受试者无不良反应，也没有观察到与舍曲林相关的异常情况。[2]

三、锂剂对舍曲林等SSRI抗抑郁药的增补治疗
1、锂剂可增补治疗抗舍曲林的抑郁患者
11名抗舍曲林治疗的重症抑郁患者（诊断标准为DSM-III-R）接受锂剂增补治疗。停用舍曲林后，夜间接受锂剂碳酸盐，6名受试者剂量为400 mg，5名剂量为800 mg。1周内共有7名受试者应答。应答者血清锂水平＞0.3 mEq/L，应答程度与锂水平无关。无显著副作用。[3]
2、.对SSRI无应答的抑郁患者锂剂增补疗法
许多抑郁患者初次使用抗抑郁药物均无应答，这与药物分类并无关系。瑞士洛桑精神病学院D. Zullino等分析了以往的研究发现，最近10年有几项关于对SSRI（主要为西酞普兰、氟西汀、帕罗西丁和舍曲林）无应答的患者使用锂剂增补治疗的开放标记对照研究，各研究在方法学方面有较大差异，但都发现增补治疗的潜在机制是SSRI和锂剂之间的协同作用，即都对5-羟色胺能神经传递机制起作用。患者接受锂剂治疗后24-48h内改善不明显，但多数患者在1~2周内效果明显（应答率≥50%），部分患者在用药后好几个星期才能发现明显改善。各项研究尚未发现SSRI和锂剂间有药理学相互作用，但发现对SSRI无应答的抑郁患者接受锂剂增补疗法有效且耐受良好。D. Zullino仍指出，对于发生不良反应风险较高的老年患者，接受增补治疗时需特殊护理。[4]

四、锂剂联用抗抑郁药产生的5-羥色胺综合征
中枢神经系统5-羟色胺浓度升高时，会发生5-羟色胺综合征。这是5-羟色胺能药物常见的不良反应。抗抑郁药物与锂剂联用似乎会增加这种不良反应风险。具体表现为战栗、四肢高频震颤、面部皮肤潮红、精神激越和注意力轻微丧失等现象。以下为临床实践中出现的病例报道。
1、锂剂联用文拉法辛引发5-羟色胺综合征
1名71岁女性难治性抑郁患者在接受中等剂量锂剂和文拉法辛治疗时出现5-羟色胺综合征，该患者之前几个月曾服用过较高剂量的文拉法辛。药物不良反应有可能反映了在5-羟色胺综合征和锂剂与文拉法辛联用之间存在某种关联。[5]
1名50岁对SSRI过敏史的女性患者在接受平均剂量文拉法辛和锂剂治疗中出现5-羟色胺综合征。文拉法辛的血浆水平和它的代谢产物都在参考范围内。药理遗传学评估表明此时代谢途径正常[6]
2、锂剂联用帕罗西汀引发5-羟色胺综合征
一名59岁的女性慢性双相情感障碍患者因抑郁发作住院，接受锂剂（400 mg/d）和帕罗西汀（30 mg/d）联合治疗。治疗过程中出现5-羟色胺综合征。经测定血浆中锂和帕罗西汀水平分别是0.63 mmol/L和693 ng/mL，后者比使用上述剂量帕罗西汀药物的较高血药水平仍高出6倍。因此将用药剂量改为帕罗西汀10 mg/d，而锂剂维持不变。这种用药法使帕罗西汀的血药水平保持在390 ng/mL。患者无上述5-羟色胺综合征症状，抑郁发作也减轻直至出院。[7]
3、锂剂联用低剂量曲唑酮和阿米替林引发5-羟色胺综合征
1名接受曲唑酮、阿米替林和碳酸锂联合治疗的患者，出现焦虑、不安、震颤、肌阵挛、反射亢进、出汗、强直和体温过热。综合评估上述现象认为其患上5-羟色胺综合征。尽管该患者使用相对低剂量的曲唑酮和阿米替林，但仍发展为5-羟色胺综合征，表明与锂剂联用会促进由曲唑酮和阿米替林介导的中枢5-羟色胺能应答。[8]

综上所述，舍曲林可有效治疗抑郁症；对于难治性抑郁症患者，锂剂可作为增补治疗的良好药物；在某些情况下舍曲林等SSRI与小剂量锂剂联用可提高疗效，联用过程中有小部分患者会出现5-羟色胺综合征，这种现象不仅仅出现在SSRI类抗抑郁药中，也出现在其他种类的抗抑郁药。对于临床医生而言，联用药物可增强疗效，但需全面考察患者病情谨慎使用联合治疗策略，方能达到治疗目标。