摘要:目的 观察经皮化疗泵植入门静脉化疗治疗结直肠癌肝转移的疗效及安全性。 方法 在超声引导下,选用微创穿刺器械,对 23例结直肠癌肝转移癌患者施行经皮肝穿刺门静脉插管及化疗泵植入,并通过该系统进行化疗。 结果 23

例病人中 CR0例,PR13例,NC5例,PD5例,总有效率(CR+PR)56.5%。结论 经皮化疗泵植入门静脉化疗可有效治疗

结直肠癌肝转移。

结直肠癌是常见恶性肿瘤之一, 发病率呈逐渐上升趋势, 肝脏转移的发生率高, 且为本病的重要致死因素。自2002 年10 月以来, 我们通过超声引导下经皮化疗泵植入门静脉化疗治疗结直肠癌肝转移患者

23 例, 现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

23 例患者均经病理检查确诊, 其中男16 例、女7例, 年龄38~71 岁, 平均54.6 岁。结肠癌肝转移14例, 直肠癌肝转移9 例。既往未接受过含草酸铂及伊利替康方案的化疗。均有可测量病灶, 无化疗禁忌证。

1.2 化疗泵植入方法

术前对患者进行肝脏B 超检查, 以了解肿瘤在肝内分布情况及门静脉走行。选定门静脉穿刺进针部位, 使穿刺针道避开肿瘤和胆管, 以便导管顺利进入门静脉主干。常规消毒、局麻后, 在专用穿刺探头引导下以18G 穿刺针穿刺门静脉, 穿刺时嘱患者屏气, 以防针尖划破肝表面; 在B 超实时监视下, 见针尖进入门静脉后停止, 试抽吸, 若回血通畅, 则采用Seldinger 技术于门静脉内置管[1]。主要步骤是: 插入J形导丝, 使其选择性进入门静脉主干。移开探头、拔出穿刺针, 以配套的5F 扩张管扩张针道, 将导管截取适当长度(40~45 cm), 顺导丝插入导管25~30 cm, 拔出导丝, 再抽回血, 如通畅, 则向导管内注入少量肝素生理盐水以防管内凝血。在右肋弓下方稍外侧作一2~3cm 切口, 适当游离切口下方皮肤, 以备植入药泵。在原穿刺伤口处切开2~3 mm, 隧道针皮下穿行, 将导管体外端引入肋弓下方切口。      

药盒用肝素生理盐水充盈后, 与导管连接, 连接稳固后置于皮下, 缝合固定,经药泵注入肝素生理盐水证实导管通畅, 接口无渗漏, 缝合皮肤。当视窗良好时B 超检查可显示门静脉主干内的导管呈线状强回声, 也可通过CO2 造影证实导管位于正确位置。视治疗需要, 术后第1 天起即可经药泵注药。

1.3 化疗方案及疗效评价

采用FOLFOX4 方案[2] , 所有药物均经药泵注入。按WHO 评定标准, 分为CR、PR、NC、PD。

2 结果

2.1 操作成功率

本组23 例均成功植入门脉导管及化疗泵, 成功率为100%。

2.2 并发症及毒副反应

6 例患者出现术后穿刺部位疼痛, 经对症处理后1~3 d 内缓解。本组化疗泵植入时间最长18 个月, 最短8 个月。未发生导管堵塞、脱出、出血、急腹症等意外及并发症。化疗后, 6 例出现外周感觉神经毒性, 出现手指、趾麻木, 感觉异常, 遇冷加重, 8 例白细胞减少,6 例血小板减少, 8 例出现肝功能损害, 恶心呕吐17例, 未见心电图改变及肾功能异常改变。经相应处理后, 所有毒副反应均逐渐好转, 未见严重不可逆反应。

2.3 疗效

23 例病人均可评价疗效, 其中CR 0 例, PR 13

例, NC 5 例, PD 5 例, 总有效率(CR+PR) 56.5%, 中位无进展生存期8.9 个月。

3 讨论

手术是目前结直肠癌的主要治疗手段之一, 但手术后5 年生存率一直徘徊在50%左右。转移病灶的发生和发展往往是主要致死原因。过去认为发生肝转移的病人已属晚期, 未予积极治疗, 因此病人多于短期内死亡。现已证实大肠癌发生肝转移, 并非等同于全身性播散, 多数病例在一定时间内仅限于肝脏转移, 而且治疗效果较好, 对此应采取积极的治疗措施。据统计, 初次就诊时, 有10%~25%的病人出现了肝转移, 病程中有高达70%的病人最终发生肝转移[3, 4] , 在这些病人中30%仅限于肝转移[5] , 如果不进行治疗,病人的生存期一般为5~9 个月[6-8]。临床研究表明, 在可手术切除的结直肠癌肝转移病例, 5 年生存率可达24%~44%[9] ; 但在肠癌肝转移的病例中, 无法手术切除的病例一般占70%以上, 如何使这部分病人得到长期生存的机会, 是目前临床研究的一个重要课题。化疗可使肝转移灶缩小, 提高手术切除率或有效控制病灶。通过门静脉灌注给药有以下几方面优势: ( 1) 肿瘤局部药物浓度高。研究表明, 不论从动脉还是从门静脉转移来的恶性肿瘤细胞, 多在门静脉末端的小静脉或狄氏腔内形成癌栓, 继之通过内皮细胞间的筛孔样缺损或通过肿瘤细胞释放蛋白溶解酶, 对基底膜造成的局部小缺损进入血管周围间质, 然后, 在肿瘤细胞生长因子的作用下不断生长繁殖[10]。可见, 在门静脉末端或狄氏腔内形成小癌栓时, 主要由门静脉供血; 随着肿瘤的不断增大, 肿瘤血供主要由肝动脉或门静脉来供血。当肿瘤持续增大时, 其血供大多由肝动脉提供, 但门静脉仍参与肿瘤供血, 且主要集中在肿瘤边缘区域, 而这些区域正是肿瘤生长最活跃的部分。可见门静脉灌注化疗可使药物直接到达肿瘤部位, 是提高肿瘤局部药物浓度的理想途径。( 2) 增强化疗药物对肿瘤的杀伤作用。资料显示, 局部化疗药物的度增加1 倍, 肿瘤细胞被杀伤的数量可增加10倍; 而局部区域灌注化疗的药物浓度是全身静脉化疗的4~22 倍[11]。可见随着肿瘤局部药物浓度的增加,化疗药物对肿瘤的杀伤作用可大大增强。( 3) 可预防新的转移灶的出现。门脉灌注化疗不但可治疗已有病灶, 对预防新发转移灶也有极大的作用。Bacchetti 等[12]观察到, 通过门静脉给药, 肝脏内的药物浓度高于通过肝动脉或外周静脉给药, 有利于预防肝转移; 临床研究也证实, 通过门静脉灌注5-Fu 及肝素, 可使肝转移及其他部位的远处转移发生率降低到对照组的1/3[13]。( 4) 提高机体对化疗药物的耐受能力。由于肝转移癌病人一般较少合并肝硬化, 肝储备能力要比原发性肝癌强, 肝功能多数正常, 对化疗药物耐受能力强于原发性肝癌, 故门静脉插管治疗对治疗肝转移其特殊的重要价值。同时, 由于肝脏对药物的“首过清除效应”, 门脉灌注给药可更安全, 机体可耐受的药物剂量更高[14]。草酸铂为第3 代铂类化疗药, 对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤有显著的抑制作用, 与5-Fu 有明显的协同作用。两者联用有效率可达30%~50%, 目前是对临床晚期复发转移性肠癌的首选治疗药物[15]。已有研究证实, 对直肠癌肝转移行肝动脉插管灌注化疗优于全身化疗[16]。我们以含草酸铂方案通过门静脉进行化疗, 治疗结直肠癌肝转移, 同样取得了较好的疗效。以往门静脉插管药盒植入术均建立在介入放射及外科手术的基础上[1] , 损伤大、费用高。随着B 超技术的发展, 目前已实现了B 超引导下的精确定位,B 超在非造影条件下对肝内血管的观察远优于X线, 这为B 超引导下的介入操作提供了便利。我们在B 超引导下进行了数十例的经皮穿刺门静脉导管药泵植入[17] , 证明这是一种安全、可靠的药泵植入方法。已有临床研究证实, 门静脉化疗与传统化疗相比显示出生存率方面的优势[18]。我们的观察表明, 通过门静脉化疗可获得较高的有效率, 且毒副反应可耐受, 无严重并发症。这一简单有效的方法可在临床上获得推广使用。程中转录因子HIF-1α 起着中枢纽带作用[2]。Aebersold 等[5] 对98 例接受根治性放疗的咽部鳞状

细胞癌患者的追踪调查中发现, HIF-1α阳性表达率达94%, 主要存在于远离血管的区域或弥散在整个肿瘤组织中, 表现出与原发肿瘤的缓解率、无病生存期和整体生存期呈负相关, 并与淋巴结转移有关, 显示HIF-1α是一个独立的预后因素。我们的研究结果显示, 纯照射与对照组比较, HIF-1α没有显著差异,而缺氧后诱导HepG2 肝癌细胞HIF-1α表达明显上调, 缺氧加照射后HIF-1α表达较缺氧组要高, 提示在缺氧条件下电离辐射能上调HepG2 肝癌细胞HIF-1α的表达, 在抑制细胞凋亡中起到保护作用, 推测HIF-1α可能在降低缺氧条件下HepG2 肝癌细胞的放射敏感性中起重要作用。血管生成是实体性肿瘤生长和转移的必要条件。肿瘤细胞( 或含间质细胞) 分泌好几种血管生成因子参与调节血管生成, 其中以VEGF 的作用最为突出[6]。许多研究表明, VEGF 是HIF-1 的下游靶基因。HIF-1在转录水平上增加VEGF 的表达, 还可显著增加缺

氧条件下VEGF mRNA 的稳定性, 从而上调VEGF蛋白表达水平。我们的研究表明, 在缺氧组及缺氧加照射组VEGF 分泌水平与HIF-1α是相一致的, 表明在缺氧条件下, 电离辐射诱导HIF-1α的上调, 可能通过调节VEGF 下游基因的表达, 而抑制肿瘤细胞的凋亡; 但结果还显示, 单纯照射组VEGF 的表达较对照组有显著升高, 与HIF-1α的表达不一致, 这可能是其他机制上调VEGF 的表达, 提示VEGF 的高表达也是肿瘤抗辐射的机制之一, 除HIF-1α这一重要途径外, 仍有其他途径参与。进一步研究缺氧条件下HIF-1α及VEGF 与肿瘤细胞放射敏感性的关系具有重要临床应用意义。