(一)概述

生物化疗（Biochemotherapy），顾名思义，是生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤防治的全新综合治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合病人的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用化学药物和生物制剂进行治疗，以取得最好地治疗效果，达到最大限度地改善病人的生存质量的目的。

生物化疗模式以前曾被称为“免疫化疗”，但随着分子生物学在肿瘤防治研究的多方位、多层次渗透，尤其是分子靶向治疗药物在肿瘤治疗上取得的巨大成功，许多原来归属于免疫学范畴的治疗方法已无法适用于所有生物治疗技术和方法，因此用生物治疗的概念能更准确地概括包括免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗、放免靶向治疗、造血干细胞抑制等各种新疗法。概括地说，生物化疗模式具有以下特点：①化疗与生物治疗既可以单药对单药，也可以多药对多药(细胞或病毒)；②化疗与生物治疗既可以同时给药，也可以序贯给药，联合应用的着眼点既追求疗效迭加和增强，也追求副作用持平或减轻；③联合应用的根据应立足于各自(单药或多药)单用时的有效性和合用时的更有效性，即“强强联合”的原则。

在实施生物化疗时，需注意以下几点：①应根据肿瘤细胞类型、临床分期和以往化疗方案及疗效，选择合适化疗药物和方案；②应根据肿瘤分子病理学标志，选择合适分子靶向药物、细胞因子、效应细胞和单抗；③设计和实施整体用药方案(及时或序贯)，仔细观察疗效和毒副反应，及时调整方案和处理毒副反应。

(二)常用的生物化疗方案

目前临床上常用来与化疗药物联合应用的生物制剂是细胞因子制剂和分子靶向治疗药物。许多细胞因子如IFN、IL-2、TNF等均可与化疗药物联用，在肾癌、恶性黑色素瘤、白血病、淋巴瘤等的治疗上取得了良好的效果。但随着近年来分子靶向治疗的迅速发展，分子靶向药物、尤其是单克隆抗体类药物与化疗药的联合应对多种恶性肿瘤均有显著疗效，并能明显延长患者的生存期。详细的生物化疗方案将在各论中详细描述，下面就目前研究较多的分子靶向治疗药物与化疗药物的联合方案做一概述。

1．Rituximab(利妥昔单抗，美罗华)与化疗药物联合

Rituximab是FDA批准的第一个用于治疗癌症的单克隆抗体，它在对于CD20阳性的B细胞淋巴瘤的疗效已得到公认；且有多项研究结果显示，rituximab与化疗药物联用的疗效优于单药治疗。在年龄小于60岁的、年轻的弥漫性大B细胞淋巴瘤低危患者[国际预后指数(IPI)为0~1]中，MInT试验采用6个疗程的R-CHOP方案化疗，结果显示治疗失败时间(TTF)明显改善：R-CHOP组34个月时的TTF率达79%，而CHOP组仅为59%，疗效可提高近20%。在年轻高危的患者中，MegaCHOEP(CHOP+足叶乙甙)Ⅱ期试验也证明，在大剂量化疗的基础上加用利妥昔单抗可明显改善这类患者的生存。该研究的结果证实，R-MegaCHOEP组的无事件生存(EFS)明显优于MegaCHOEP组(P=0.013)，但由于该研究不是前瞻性随机研究，其价值有待进一步探讨。目前MegaCHOEPⅢ期试验正在进行中，患者随机接受R-MegaCHOEP和传统的R-CHOEP方案，以明确大剂量化疗是否对该类患者有积极意义。

近年来，ruituximab在NCCN淋巴瘤指南上的地位不断上升。对于Ⅰ、Ⅱ期患者，2003年推荐使用6个疗程的CHOP方案，2004-2005年利妥昔单抗首次出现作为可选择的选项，而2006年以后则明确强调了利妥昔单抗作为一线治疗用药的地位，R-CHOP方案被批准用于CD20阳性的套细胞淋巴瘤及弥漫性大B细胞瘤的一线治疗。至于Ⅲ、Ⅳ期患者，2003年根据欧洲成年淋巴溜研究组(GELA)试验的结果，推荐在老年患者中一线使用利妥昔单抗；2004-2005年首次推荐利妥昔单抗可作为年轻患者的选项，而2006年后，明确Ⅲ、Ⅳ期其他患者也应采用利妥昔单抗一线治疗。

2．Trastuzumab（曲妥珠单抗，赫赛汀）与化疗药物联合

Her-2是乳腺癌的主要致病相关基因，20%～30%的乳腺癌患者存在Her-2过度表达。Slamon等在1987年Science杂志发表的文章中认为，Her-2基因扩增是乳腺癌预后差的独立评估因子，不论淋巴结是否阳性，Her-2阳性的乳腺癌患者术后复发风险远高于其他人群。2005年StGallen指南已将Her-2作为重要的乳腺癌预后风险判断指标，并建议对所有初诊乳腺癌患者常规检测Her-2。

曲妥珠单抗（赫赛汀）问世以来，赫赛汀与紫杉类的联合方案已成为Her-2阳性转移性乳腺癌患者标准的一线治疗方案。Papaldo等在2006年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会刊（Annals of Oncology）上发表的赫赛汀联合长春瑞滨研究中认为，Her-2阳性转移性乳腺癌患者经赫赛汀治疗后预后明显改善，甚至超过Her-2阴性患者。2005年在全球ASCO年会上公布的临床研究结果显示，赫赛汀辅助治疗明显降低Her-2阳性早期乳腺癌患者复发风险。据此，2006年的NCCN乳腺癌治疗指南中指出，对于Her-2阳性的乳腺癌病人，可应用“AC(ADM+CTX)→T(紫杉醇)+赫赛汀”的续贯治疗方案作为辅助化疗方案，或应用“T+赫赛汀→CEF(CTX+ADM+5-Fu)+赫赛汀”的续贯治疗方案作为新辅助化疗方案。

为进一步明确赫赛汀对早期乳腺癌的疗效，2000年2月开始陆续启动了赫赛汀用于Her-2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗的3项大型临床试验NSABP B-31、NCCTG N9831和HERA试验。NSABP B-31和NCCTG N9831研究共入组患者5535例，联合分析显示，赫赛汀联合紫杉醇组患者复发风险较单纯化疗组下降52%（P<0.0001），死亡风险下降33%（P<0.05），目前中位随访时间2年，第4年时的无病生存（DFS）差值预计将达到18%；研究者还对赫赛汀与紫杉醇的给药顺序进行了评估。结果显示，赫赛汀与紫杉醇联合应用比二者序贯应用使复发风险降低了36%（P<0.05）。HERA研究入组的病例数达5102例，包括中国八家中心入组的176例患者。2005年HERA研究中期报告显示，治疗1年时，赫赛汀治疗组与对照组相比复发风险降低46%（P<0.001），远处转移风险下降51%（P<0.001）；2006年ASCO年会上中位随访23个月的最新数据表明，赫赛汀辅助治疗的患者死亡风险（RR为0.66，P=0.0115）和复发风险（RR为0.64，P<0.0001）均显著降低。由于HERA研究所显示的赫赛汀的优异疗效，2006年5月24日欧盟正式批准赫赛汀用于早期乳腺癌辅助治疗。