导读：在抗肿瘤治疗中，使用化学药物和靶向药物所引起的神经毒性是临床常见的药物不良反应。神经毒性主要指药物直接或其代谢产物间接对神经系统产生的毒性作用，须与副肿瘤综合征、转移性病灶所导致的神经系统疾病相区别。
   在抗肿瘤治疗中，使用化学药物和靶向药物所引起的神经毒性是临床常见的药物不良反应。该类毒性可严重影响患者的继续治疗和生存质量，因而应给予高度关注。神经毒性主要指药物直接或其代谢产物间接对神经系统产生的毒性作用，须与副肿瘤综合征、转移性病灶所导致的神经系统疾病相区别。
 
  化疗药物的神经毒性
 
   一、紫杉类
    紫杉醇和多西他赛都可引起感觉和运动神经病变。对于周围神经病变，临床上有时会与手足综合征（肢端红斑）混淆。
 
   1、紫杉醇
    紫杉醇引起的最常见神经病变是累及感觉神经纤维的周围神经病变，且与剂量呈正比，主要表现为手足麻木疼痛、腱反射消失。运动神经病变主要发生于近端肌肉，3或4级运动神经病变的发生率为2%~10%。其他神经毒性包括自主神经病变、关节痛和肌肉痛（治疗1~2天后出现，持续4~5天）、惊厥、一过性脑病。治疗结束后约50%的患者神经毒性可于短期内改善。当紫杉醇联合铂类时，神经毒性有协同作用。在我院143例接受紫杉醇化疗的患者中，28例出现周围感觉神经毒性，其中1度22例，2度6例，出现周围神经毒性的中位剂量为543 mg/m2。
 
   2、脂质体紫杉醇
    其全身毒副作用低于紫杉醇，但一过性感觉神经毒性的发病率似乎略有增加。
 
   3、多西他赛
    多西他赛所致感觉和运动神经病变的发生率比紫杉醇低，总发生率小于15%，3或4级神经病变的发生率小于5%，罕见莱尔米征。神经毒性与累积剂量呈正比。当应用多西他赛100 mg/m2、每3周1次时，发生2级以上神经毒性的累积剂量为371 mg/m2。神经毒性出现后可推迟或减低剂量，加巴喷丁、氨磷汀、维生素E等可能对其有一定的防治作用。
 
 
   二、铂类
    铂类衍生物很难穿过血脑屏障，但与周围神经有很高的亲和力。
 
   1、顺铂
   由于神经节的背根缺乏神经屏障，故顺铂易在神经节背根中蓄积。其导致的病理改变包括髓鞘神经纤维脱失、轴索变性和髓鞘崩解。临床表现包括周围神经病变、耳毒性及其他神经毒性。
耳毒性：由耳蜗听神经细胞丧失所致，其特点是剂量依赖的高音频率听力下降，在静脉和腹腔内给药后均可出现。15%~20%的患者有听力下降的症状，75%听力检查有听觉受损的证据。发生耳毒性的高危因素包括：全脑照射、大剂量卡铂或顺铂累积应用。同步放疗可增加顺铂的耳毒性。儿童耳毒性的发生率高于成人，停止治疗后，如严重的听觉受损不能改善，会影响儿童日后的语言能力，因此早期发现儿童的耳毒性可降低其失聪风险。神经营养因子、N -乙酰半胱氨酸等对其可能有一定的预防作用。
    周围神经病变：常在顺铂累积剂量超过400 mg/m2 后出现，为轴索型神经病变，主要影响脊髓感觉纤维，表现为亚急性双足和手指麻木，偶尔疼痛，可向近端蔓延，影响到手臂和腿。患者触觉减退，而针刺觉、温度觉正常。
    其他神经毒性 20%~40%的患者在顺铂治疗后数周或数月出现莱尔米征（Lhermitte's sign）。动脉灌注顺铂后偶可引起脑病，症状包括癫痫发作、局灶性神经症状和皮质盲。
   
   2、卡铂
    应用常规剂量卡铂时神经毒性罕见，但大剂量使用可引起严重的周围神经病变。卡铂与顺铂联用可增加儿童的耳毒性风险。偶见其所致的可逆性后部白质脑病综合征。
 
   3、奥沙利铂
  常见奥沙利铂的急性神经毒性和蓄积神经毒性，而耳毒性罕见。当累积剂量超过1000 mg/m2时可显示出罕见的神经毒性，从而引起尿潴留、莱尔米征和可逆性后部白质脑病综合征。
   迟发的蓄积神经毒性：表现为剂量相关的周围神经毒性。当奥沙利铂累积剂量≤680 mg/m2时，2或3级神经毒性的发生率为22%~25%。当累积剂量超过680 mg/m2时神经毒性迅速增加，800 mg/m2和1020 mg/m2时2或3级神经毒性的发生率分别为33%和63%。因此在患者应用FOLFOX（奥沙利铂、氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸）双周方案4个月后，医生应评估其周围神经病变。停药后，75%的周围神经病变可逆，中位恢复时间为13周。增加剂量强度治疗（>85 mg/m2，每2周1次）不增加神经毒性的发病率或严重程度。
   急性神经毒性：由于奥沙利铂的代谢产物草酸可干扰细胞膜的离子通道，从而干扰二价阳离子（镁、钙）的稳定状态，出现周围神经过度兴奋。其典型的症状为手、足、口周的突发感觉异常，遇冷诱发或加重。1%~2%的患者出现咽喉发紧，可引起呼吸困难或吞咽困难。周围神经过度兴奋还可出现抽筋、牙关紧闭、嗓音变化、上睑下垂或视野异常。
    减少神经毒性可采用的措施如下。①打打停停的方法：optimox-2研究提示，打打停停地使用奥沙利铂，能减少严重的神经病变而不降低抗肿瘤疗效。②延长输液时间：奥沙利铂输液时间由2 h延长至6 h，总体神经毒性虽无显著下降（93%对84%），但2级以上的神经毒性有明显降低（19%对6%）。常用的预防措施包括伴随钙和镁输液，应用非肽神经营养剂扎利罗登（xaliproden）、谷胱甘肽、奥卡西平和谷氨酰胺，但其神经保护作用尚待证实。