2010年6月17日，诺华公司与美国食品药品管理局(FDA)宣布，Tasigna (尼罗替尼)已获准扩大治疗指征。新批准令允许该药用于治疗新诊断的费城染色体阳性的慢性期慢性髓系白血病(Ph+ CP-CML)。   FDA最初于2007年10月批准Tasigna用于治疗病情已进展或无法耐受其他治疗(其中包括伊马替尼)的成人Ph+ CP-CML患者。Tasigna是Bcr-Abl蛋白的强效选择性抑制剂，而Bcr-Abl蛋白是导致Ph+ CP-CML患者癌细胞生成的罪魁祸首。该药也是与格列卫耐药相关的Bcr-Abl突变的广谱抑制剂. 尼罗替尼(nilotinib)Tasigna使用说明书2010年6月修改 生产厂家：Novartis 1 适应证和用途 1.1 新诊断的Ph+ CML-CP Tasigna (尼罗替尼)适用于治疗成年新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞性白血病(Ph+CML)慢性期患者。有效性是基于主要分子学和细胞遗传学反应率[见临床研究(14)]。研究正在进行而且需要进一步数据确定长期后果。 1.2 耐药或不能耐受的Ph+ CML-CP和CML-AP Tasigna适用于治疗慢性期和加速期费城染色体阳性慢性粒细胞性白血病(Ph+ CML)成年患者耐药或不能耐受既往治疗包括伊马替尼(imatinib)。有效性是基于血液学和细胞遗传学反应率[见临床研究(14)]。没有对照试验证实临床效益，例如改善疾病相关症状或增加生存。 注：红色部分为新增添的 以下是前一版的文字：Tasigna(尼罗替尼)适用于治疗成年患者中，耐药或不能耐受既往治疗包括伊马替尼(imatinib)的慢性期和加速期费城染色体阳性慢性粒细胞性白血病(CML)。Tasigna的有效性是基于血液学和细胞遗传学反应率[见临床研究(14)]。尚无对照试验证实临床效益，例如疾病-相关症状或增加存活改善。 2 剂量和给药方法 2.1 推荐给药 Tasigna(尼罗替尼)的推荐剂量为400 mg口服每天2次。[见临床药理学(12.3)]。治疗应继续长至患者未显示进展或不能接受毒性的证据。 Tasigna应每天服用2次，间隔约12小时和必须与食物一起服用。胶囊应与水吞服。食物至少不应服药前2小时消耗和食物至少不应在给药后1小时消耗[见黑框警告，警告和注意事项(5.8)，临床药理学(12.3)和临床研究(14)]。 如丢失1次给药，患者不应服用弥补剂量，但应恢复服用处方的下一次每天给药。 如临床需要Tasigna可与造血生长因子联用例如红细胞生成素或GCSF。如临床需要Tasigna可与羟基脲或阿那格雷联用。 2.2 剂量调整或修改 QT间隔延长： 骨髓抑制：对与所患白血病无关(中性粒细胞减少, 血小板减少)血液学毒性可能需停止和/或减低剂量(表2)。 见表3对脂肪酶、淀粉酶、胆红素、和/或肝转氨酶升高的剂量调整[见不良反应(6.1)]。 其它非-血液学毒性：如发生其它有临床意义的中度或严重非-血液学毒性，应停止给药，而当毒性解决可在400 mg每天1次恢复。如临床上适当，应考虑剂量恢复至400 mg每天2次。对3至4级脂肪酶升高，应停止给药，和可以恢复到400 mg每天1次。应每月或当临床上需要检测血清脂肪酶水平。对3至4级胆红素升高，应停止给药，和可恢复至400 mg每天1次。应每月或当临床上需要时检测胆红素和肝转氨酶水平。[见警告和注意事项(5)和在特殊人群中的使用(8)]。 同时用强CYP3A4抑制剂：应避免同时使用强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素(clarithromycin)、阿扎那韦(atazanavir)、印地那韦(indinavir)、萘法唑酮(nefazodone)、那非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、泰利霉素(telithromycin)、伏立康唑(voriconazole))。柚子汁产品(Grapefruit products)也可能增加血清尼罗替尼浓度和应避免饮用。如需要用任何这些药物治疗时，建议中断用Tasigna治疗。如果患者必须同时给予强CYP3A4抑制剂，根据药代动力学研究，400 mg每天1次(剂量减低至每天原剂量1/2)预期调整尼罗替尼AUC至无抑制剂观察到的AUCs。然而，尚无接受强CYP3A4抑制剂患者用此剂量调整的临床资料。如果中断强抑制剂，在调整Tasigna剂量至指示剂量之前应允许有一个清洗期。对于不能避免使用强CYP3A4抑制剂的患者，密切监查QT间隔的延长。[见黑框警告，警告和注意事项(5.2和5.7)和药物相互作用(7.2)]。 同时使用强CYP3A4诱导剂：应避免同时使用强CYP3A4诱导剂(如，地塞米松、苯妥英、卡马西平(carbamazepine)、利福平(rifampin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentin)、苯巴比妥(Phenobarbital))。患者还应不服用圣约翰草(St. John’s Wort)。如患者必须同时给予强CYP3A4诱导剂，Tasigna的剂量可能需要增加，取决于患者的耐受性。如强诱导剂中断，尼罗替尼剂量应减低至指示剂量。[见药物相互作用(7.2)]. 肝损伤：如可能，考虑另外治疗。如有肝损伤患者必须给予Tasigna，应考虑以下剂量减低： 对有轻度(Child-Pugh类别A)患者或中度(Child-Pugh类别B)肝损伤患者，初始给药方案早晨400 mg和傍晚200 mg(间隔12小时)每天，接着剂量递增至400 mg每天2次，应考虑根据患者耐受性。对严重肝损伤(Child-Pugh类别C)患者，开始剂量200 mg每天2次，接着顺序递增剂量至早晨400 mg和傍晚200 mg(间隔12小时)每天和然后至400 mg每天2次，应考虑根据患者耐受性。[见黑框警告, 警告和注意事项(5.9)和在特殊人群中使用(8.7)]。 11 描述 Tasigna(尼罗替尼)属于被称为激酶抑制剂药理学类别药物。 尼罗替尼药物物质，一种单水化物单盐酸盐，是白色值浅黄色值略微苍黄色粉有无水分子式和相对分子量, 分别为C28H22F3N7O?HCl ?H2O和565.98。尼罗替尼在水溶液中的溶解度随pH增加而下降。尼罗替尼无光学活性。测得其pKa1为2.1；估算pKa2为5.4。 尼罗替尼的化学名为4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl]amino]-benzamide, monohydrochloride, monohydrate。结构如下： 3 剂型和规格 200 mg淡黄色不透明硬明胶胶囊有一个红色的轴向印记“NVR/TKI”。 4 禁忌证 有低钾血症、低镁血症、或long QT延长综合征患者不要使用。[见黑框警告]。 5 警告和注意事项 (5.1)骨髓抑制: 伴中性粒细胞减少, 血小板减少和贫血。对头2个月应每隔2周进行全血细胞计数, 然后每月。撤药后可逆。可能需要减低剂量。 (5.2)QT延长: Tasigna延长QT间隔。纠正低钾血症或低镁血症给药前和定期监查。避免使用已知延长QT间隔和强CYP3A4抑制剂药物 (5.7)。肝损伤患者使用谨慎。获得在基线、开始后7天和其后定期时，以及任何剂量调整后的ECG(5.2, 5.3, 5.6, 5.12)。 (5.3)突然死亡： 有耐药或不能耐受Ph+ CML患者接受尼罗替尼曾报道突然死亡。心室复极异常可能导致其发生。 (5.4)血清酯酶升高： 定期核查血清酯酶。酯酶升高情况中伴腹部症状，中断给药和考虑适当诊断除外胰腺炎。建议胰腺炎史患者中慎用。 (5.5)肝脏毒性： Tasigna可能导致胆红素、 AST/ALT、和碱性磷酸酶升高。定期核查肝功能。 (5.6)电解质异常： Tasigna可能引起低磷血症、低钾血症、高钾血症、低钙血症、和低钠血症. Correct 电解质异常开始用Tasigna前和治疗期间定期监查。(5.6, 5.12) (5.7)药物相互作用： 避免同时使用CYP3A4的强抑制剂或诱导剂。如患者必须同时给予强CYP3A4抑制剂，应考虑减低剂量和应严密监查QT间隔。 (5.8)食物效应： 食物增加Tasigna血水平。避免在进食前2小时和1小时后给药。 (5.9)肝损伤： 肝功能损伤患者中尼罗替尼暴露增加。建议这些患者中减低剂量和应严密监查QT间隔。 (5.10)全胃切除： 这些患者应考虑更频繁随访。如必要时，可能考虑增加剂量。 (5.11) 乳糖 因为胶囊含乳糖。有罕见遗传性半乳糖不能耐受、严重乳糖分解酶缺乏，对含乳糖产品有严重程度不能耐受或葡萄糖-半乳糖吸收障碍患者不推荐用Tasigna。 (5.12) 检测实验室检验 头2个月每隔2周应进行全血细胞计数和其后每月1次。化学检验，包括应定期核查脂质谱形。应在基线、开始用药后7天和其后定期以及剂量调整后。[见警告和注意事项(5.2)]。在医生指导下接受Tasigna患者可能需要进行更多或更少实验室监测。 (5.13)妊娠： 当给予怀孕妇女时可能发生胎儿危害。当妇女用Tasigna应劝告不要怀孕。 6 不良反应 用Tasigna可能发生以下严重不良反应和说明书其它节将更详细讨论。[见黑框警告和警告和注意事项(5)]。 QT延长和突然死亡[见黑框警告，警告和注意事项(5.2, 5.3)] 骨髓抑制[见警告和注意事项(5.1)] 升高血清脂肪酶[见警告和注意事项(5.4)] 肝毒性[见警告和注意事项(5.5)] 电解质异常[见黑框警告和见警告和注意事项(5.6)] 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药在临床试验观察到不良反应率不能与另一药临床试验直接比较而且可能不反映实践中观察到发生率。 在单次开放多中心临床试验，总共438例患者被治疗(CML-CP[慢性粒细胞白血病-慢性期]=318；CML-AP[慢性粒细胞白血病-加速期]=120). 对CML-CP和CML-AP患者暴露中位时间天数分别为245天(范围1-502)和138 (范围2-503)。中位剂量强度为797 mg/day(范围145–1149)慢性和加速期患者两者相似和相当于计划400 mg每天2次给药。 给药中断中位累计天数，对CML-CP患者为18天(范围1-185)，和对CML-AP患者为22天(范围1–163)。 CML-CP患者中，最常报道的药物-相关不良反应(>10%)是皮疹、瘙痒、恶心、疲乏、头痛、便秘、腹泻和呕吐。常见严重药物-相关不良反应为血小板减少和中性粒细胞减少。 CML-AP患者中，最常报道的药物-相关不良反应(>10%)是皮疹、瘙痒和便秘。常见严重药物-相关不良反应是血小板减少、中性粒细胞减少、肺炎、发热性中性粒细胞减少、白细胞减少、颅内出血、脂肪酶升高和发热。报道突然死亡和QT延长。[见黑框警告和见警告和注意事项(5.2和5.3)]. 11%的CML-CP和8%的CMLAP患者观察到对药物-相关不良反应的停药。 表4 显示患者经受治疗-出现的不良反应的百分率(除外实验室异常)不管与研究药物相互关系。列举至少报道10%患者，至少接受1次剂量Tasigna患者的不良反应。 表5 显示至少接受1次剂量Tasigna患者中经受治疗-出现的3级/4实验室异常患者的百分率。 6.2 来自临床试验的附加资料 下列药物-相关不良反应是按照发生频数标题分级排序，以下常规首先最常见：常见(1% -10%)，和不常见 (0.1%-1%)不良反应被俘获单次事件为频数不详。对实验室异常，非常常见事件(1/10)不包括在表4也被报道。这些不良反应是包括基于有临床意义和在个类别中按严重性降序排列。 感染和虫染：不常见：肺炎、泌尿道感染、胃肠炎、咽炎。频数不详：败血症、支气管炎、带状疱疹、念珠菌病。 血液和淋巴系统疾患：常见：发热性中性粒细胞减少、全细胞减少。频数不详：血小板增多、白细胞增多。 Endocrine 疾患：不常见：甲状腺机能亢进。频数不详：甲状腺机能减退、甲状腺炎。 代谢和营养疾患：常见：低镁血症、高钾血症、高血糖、厌食。不常见：低钾血症、低钠血症、低钙血症、低磷酸盐血症、脱水、食欲减低、食欲增加。频数不详：糖尿病、高钙血症、高磷酸盐血症。 精神疾患：常见：失眠. 不常见：抑郁、焦虑。频数不详：定向障碍、精神混乱状态。 神经系统疾患：常见：眩晕、感觉异常。不常见：颅内出血、偏头痛、震颤、感觉迟钝、感觉过敏。频数不详：脑水肿、意识丧失、视神经炎、周围神经病变。 眼疾患：不常见：眼出血、视力下降、眼周水肿、结膜炎、眼刺激、干眼。频数不详：视神经乳头水肿、复视、视力模糊、畏光、眼肿、睑缘炎、眼痛。 耳和迷路疾患：常见：眩晕。频数不详：听力受损、耳痛。 心脏疾患：常见：心悸、心电图QT延长。不常见：心衰、心绞痛、心房颤动、心包积液、冠状动脉疾病、心脏扩大、心脏杂音、心动过缓。频数不详：心肌梗死、心室功能异常、心包炎、心房扑动、期外收缩。 血管疾患：常见：高血压、脸红。不常见：高血压危象、血肿。频数不详：出血性休克、低血压、血栓形成。 呼吸，胸和纵隔疾患：常见：呼吸困难、劳累性呼吸困难、咳嗽、发声困难。不常见：肺水肿、胸腔积液、间质性肺病、胸膜痛、胸膜炎、鼻出血、咽喉痛、咽喉刺激。频数不详：肺动脉高压。 胃肠道疾患：常见：腹部不适、消化不良、胃肠气胀。不常见：胰腺炎、胃肠道出血、黑便、腹胀、口腔溃疡、胃食管反流、口腔炎、口干。频数不详：胃肠道溃疡穿孔、腹膜后出血、呕血、胃溃疡、溃疡性食道炎、subileus。 肝胆疾患：不常见：肝炎。频数不详：肝毒性、肝肿大、黄疸。 皮肤和皮下组织疾患：常见：盗汗、湿疹、荨麻疹、脱发、红斑、多汗症、干皮肤. 不常见：剥脱性皮疹、瘀斑、面肿。频数不详：结节性红斑、皮肤溃疡、瘀斑、光敏性。 肌肉和结缔组织疾患：常见：肌肉骨骼胸痛、肌肉骨骼痛。不常见：肌肉软弱。频数不详：关节炎、关节肿。 肾和泌尿疾患：不常见：排尿困难、尿急、夜尿症、尿频。频数不详：肾衰、血尿、尿失禁。 生殖系统和乳腺疾患：不常见：乳腺痛、男性女性乳房肿大、阳痿。 一般疾患和给药部位情况：常见：发热。不常见：胸痛、面水肿、重力性水肿、流感样疾患、发冷、不适。 调查研究：非常常见：脂肪酶增加。常见：血淀粉酶增加、丙氨酸转移酶增加、天冬氨酸转移酶增加、血胆红素增加、血碱性磷酸酶增加、γ-谷氨酰转氨酶增加、血肌酐磷酸激酶增加、血糖增加、体重减轻、体重增加。不常见：血乳酸脱氢酶增加、血糖减低, 血肌酐增加, 血尿素增加. 频数不详：肌钙蛋白增加, 血钾减低, 血未结合胆红素增加。 12 临床药理学 12.1 作用机制 尼罗替尼是一种Bcr-Abl激酶的抑制剂。尼罗替尼结合至和稳定化Abl蛋白的激酶结构区的无活性构象。在体外，尼罗替尼抑制Bcr-Abl介导的鼠类白血病细胞株和衍化从Ph+ CML患者人细胞株的增殖。在分析的条件下，在32/33株受试的突变中，尼罗替尼能克服Bcr-Abl激酶突变造成的伊马替尼耐药。在体内中，尼罗替尼减小鼠类Bcr-Abl异种移植模型中肿瘤大小。尼罗替尼抑制以下激酶的自身磷酸化如IC50值所示：Bcr-Abl(20-60 nM)，PDGFR(69 nM)，c-Kit(210 nM)，CSR-1R(125-250 nM)和DDR(3.7 nM)。 12.3 药代动力学 吸收和分布: 在口服后3小时达到尼罗替尼的峰浓度。 稳态尼罗替尼暴露为依赖剂量，与当每天给药剂量水平高于400 mg时，全身暴露的增加小于剂量正比例。400 mg每天给药2次与800 mg每天给药1次比较，稳态时，每天血清暴露于尼罗替尼较高35%。当剂量从400 mg每天2次增加至600 mg每天2次时，尼罗替尼的暴露没有意义的增加。 当与餐给药时，尼罗替尼的生物利用度增加。与空腹状态比较, 在高脂肪餐后30分钟给药时全身暴露(AUC)增加82%。 尼罗替尼的血与血清比值是0.68。根据体外实验血清蛋白结合约为98%。. 药代动力学，代谢和排泄： 来自多次给药药代动力学研究用每天给药表观消除半衰期估计值约为17小时。尼罗替尼AUC患者间变异为32%至64%。第8天达到稳态。对每天给药首次给药和稳态间对尼罗替尼血清暴露增加约为2-倍而对每天给药2次增加3.8-倍。 在健康受试者中鉴定的主要代谢通路是氧化作用和羟基化作用。尼罗替尼是血清中主要的循环组分。没有一种代谢物对尼罗替尼的药理学活性有显著贡献。 在健康受试者中给予单剂量放射性标记尼罗替尼后，在７天内90%以上的给予剂量被消除，主要在粪中 (剂量的93%)，目妖占剂量的69%。 年龄，体重，性别，或种族来源对尼罗替尼的药代动力学没有显著影响。 药物－药物相互作用： 在一项1期试验中，尼罗替尼400 mg每天2次与伊马替尼每天400 mg或每天2次400 mg联用，尼罗替尼的AUC 增加30%-50%而伊马替尼增加约20%。 12.4 QT/QTc延长 在一项健康受试者安慰剂对照研究中，被设计评估Tasigna对QT间隔的效应， Tasigna给药伴有浓度－依赖的QT延长；最大平均安慰剂-校正QTcF从基线的变化为18 msec(单侧95% CI上限：26 msec)。在健康受试者的QT研究中未包括阳性对照。血浆峰浓度在QT研究中比单组研究中纳入患者观察到较低26%。[见黑框警告，警告和注意事项(5.2)和临床研究(14)]。 12.5 药物基因组学 Tasigna可增加胆红素水平。一项97例患者的药物基因组学分析评价在Tasigna治疗期间UGT1A1的多态性和其潜在伴有高胆红素血症。在本研究中，(TA)7/(TA)7基因型相对于(TA)6/(TA)6和(TA)6/(TA)7基因型伴有统计明显的高胆红素血症风险增加。然而，在(TA)7/(TA)7基因型(UGT1A1*28)患者中观察到最大的胆红素增高[见警告和注意事项(5.5)]。 14 临床研究 在伊马替尼-耐药或-不能耐受CML患者对慢性和加速期疾病分开队列，进行一项单次开放多中心研究评价Tasigna的疗效和安全性。伊马替尼耐药的定义包括对达到完全血液学反应(3个月)，细胞遗传学反应(6个月)或重要细胞遗传学反应(12个月)失败，或既往细胞遗传学或血液学反应后疾病进展。伊马替尼不能耐受被定义为由于毒性和在纳入研究时缺乏重要细胞遗传学反应停药治疗。在截止资料时，被纳入280例CML-CP患者最少随访6个月和105例CML-AP患者最少随访4个月。其中，232例CML-CP和所有CML-AP患者是对疗效可评价的。在本研究中，约50%的CML-CP和CML-AP患者是男性，超过80%是高加索人，和大约30%是年龄65岁或以上。 总之，73%患者是伊马替尼耐药而27%是伊马替尼不能耐受。既往伊马替尼治疗中位时间大约是31个月。既往治疗包括85%患者中羟基脲，干扰素62%和干细胞或骨髓移植8%。既往伊马替尼中位最高剂量对CML-CP患者为600 mg/day和对CML-AP患者800 mg/day，而所有患者的77%既往伊马替尼最高剂量为600 mg/day，有44%患者接受伊马替尼剂量800 mg/day。 CML-CP患者中尼罗替尼治疗的中位时间是8.7个月和CML-AP患者中5.6个月。疗效终点CML慢性期中是未最后认可的重要细胞遗传学反应(MCyR)其中包括完全和部分细胞遗传反应。 加速期CML中疗效终点为证实的血液学反应(HR)，定义为或完全血液学反应(CHR)或没有白血病的证据(NEL)。表7中报道了对CML-CP和CML-AP患者的反应率。   对CML-CP和CML-AP反应的中位时间未曾达到。基于当前随访，59%有重要细胞遗传学反应的CML-CP患者有反应时间至少6个月。基于当前随访，63%证实血液学反应的CML-AP患者有反应时间至少6个月。 伊马替尼失败后， were noted在19%慢性期患者和25%加速期评价突变的CML患者中，注意到有24种不同的BCR-ABL突变。伴伊马替尼耐药患者隐藏多种多样BCR-ABL突变，除了T315I，对Tasigna反应。 伊马替尼-耐药或不能耐受CML患者研究中，最大平均QTcF从基线变化稳态时为10 msec。2.1%患者观察到QTcF从基线的增加>60 msec和3例患者(< 1%)中观察到QTcF >500 msec。在临床研究中未观察到尖端扭转型室性心动过速的发作[见黑框警告，警告和注意事项(5.2)和临床药理学(12.4)]。