女性肺癌的特征

  国际早期肺癌行动计划（I－ELCAP）和美国东部肿瘤协作组（ECOG）1594等研究均发现，与男性相比，女性更易发生腺癌，而少见鳞癌。女性在诊断肺癌时年龄偏轻，常无明确吸烟史，且任何分期患者的生存期均较男性显著延长。流行病学资料证明，女性确诊肺癌时分期较早，且对高危人群早期筛查发现女性诊断符合率更高。

  泰国学者报告，亚洲女性肺癌的发生率和死亡率与西方女性不同，而且亚洲不同地区女性肺癌的发生率也不同，中国、日本和东南亚地区的女性肺癌年龄－标准化发生率（ASR）分别为19例/10万人、12.3例/10万人和8.9例/10万人。西方大部分肺癌的发生与吸烟有关，但亚洲肺癌的病因包括多种因素，如低纤维和蔬菜摄入、慢性呼吸道疾病、油烟、室内镭暴露、高可吸入颗粒水平等。亚洲女性肺腺癌患者经化疗后的预后显著优于西方人群，这可能与亚洲人群的表皮生长因子受体（EGFR）突变率较高有关。亚洲不吸烟女性腺癌患者经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，能够获得比化疗更佳的有效率和无进展生存（PFS）期。

  激素在女性肺癌发生中的作用

  美国吉尔（Jill）等报告了有关雌孕激素在女性肺癌中的作用的相关研究。雌激素受体（ER）β是在非小细胞肺癌（NSCLC）中表达最高且最常被激活的ER。对183例肺癌患者的肿瘤组织进行分析发现，ERβ表达阳性者占96.6％，肿瘤组织的ERβ表达量较配对的正常肺组织显著升高。总ERβ和细胞核ERβ表达均被认为是PFS的不良预后因子。并且，细胞核ERβ高表达能预测Ⅲ/Ⅳ期患者的PFS（P=0.0459），但不适用于Ⅰ期、Ⅱ期患者（P=0.5787）。这提示ERβ通路可能参与晚期肺癌的进展过程。孕激素受体（PR）在肺癌中也常有表达（占90.9%），但尚未发现PR表达对生存的影响。

  ER和生长因子之间的相互作用也对肿瘤的发生具有重要作用。近期研究提示，表达EGFR和ER的细胞可能通过替代途径和两受体之间的双向信号通路刺激细胞增殖和存活，成为雌激素和生长因子促进增殖的潜在方式。将NSCLC细胞系暴露于吉非替尼、氟维司群或两药联合治疗，细胞增殖下降90%，凋亡增加2倍。绝经后女性复发性NSCLC采用联合吉非替尼和氟维司群作为二、三线治疗的研究目前也正在进行中。

  另有Ⅲ期研究发现，脂质体紫杉醇与标准化疗比较并无任何优势，但对其中198例女性患者进行亚组分析发现，绝经前女性特别是血浆雌激素水平高的患者生存明显延长。

  女性肺癌的基因易感性和多态性研究

  有研究认为，在控制吸烟量的情况下，女性吸烟者可能比男性发生肺癌的风险更大。具有肺癌家族史的患者，特别是非吸烟者，发生肺癌的风险增加。不同的基因多态性参与致癌物质的代谢和DNA的解毒或修复，决定了肺癌的发生风险。其中参与致癌物质代谢双相反应过程的酶发挥了非常重要的作用。Ⅰ相细胞色素p4501A1基因特异性多态性与DNA合成增加有关。研究发现，女性吸烟者的DNA合成显著高于男性吸烟者。CYP1A1和GSTM1两种基因多态性联合，对肺癌发生风险，特别是不吸烟者具有预测作用。研究发现，这两种基因多态性同时存在者较正常基因型者的肺癌发生风险增加4倍。一旦DNA发生损伤，修复过程的个体差异也可导致肺癌的发生风险增加。林德（Lind）等发现，女性同源基因单核苷酸多态性（SNP） 309G/G与肺癌相关系数为4.06，而男性则为1.25。所有这些基因多态性、DNA修复功能或SNP都可能影响男性和女性肺癌的发生风险，而肺癌易感性的潜在性别差异仍有待进一步研究的证实。

  加拿大的一项研究发现，功能性MDM2 SNP309基因多态性与女性早发肺癌的诊断有关。MDM2蛋白是P53蛋白的关键负性调节因子，MDM2基因启动子的一种单核苷酸多态性(SNP309 T→G)可造成MDM2蛋白表达水平升高，削弱P53通路信号传导，从而促进肿瘤发生。有研究发现，MDM2 SNP309多态性与年轻时发生某些癌症有关，特别是女性患者，女性MDM2 SNP309 GC基因型容易在年轻时发生肺癌，并很可能受雌激素的调控。具有MDM2 GC多态性的女性代表了肺癌筛查的潜在高危人群，可能须接受抗雌激素治疗以预防肺癌的发生，但其意义有待进一步研究明确。

  性别对肺癌的预后和预测意义

  人口学研究发现，性别为肺癌的独立预后因子。法国一项研究提示，按照分期进行调整后，任何分期女性患者的生存期均显著延长。另一项回顾性研究也证明，女性中位总生存（OS）期为12.4个月，男性为10.3个月（P<0.001），这一优势存在于所有分期患者。一项前瞻性研究证明，包括确诊年龄、组织学、分期、吸烟情况和治疗等因素在内，女性可作为一项独立的生存预后因素。

  早期NSCLC

  切尔福利奥（Cerfolio）等分析了1085例肺癌患者总的年龄-校正和分期-校正5年生存率，发现女性显著高于男性（60%对50%，P<0.001）。并且，在接受新辅助化疗的患者中，女性较男性更容易达到部分缓解（PRP=0.025）。一项研究也证明，病理分期、女性和鳞癌为独立的生存预后因子。日本一项NSCLC术后患者的大样本病例对照研究(12703例)也证实，性别为独立的预后影响因素，且与吸烟状态无关。对老年患者的研究也得到了相似结果，在所有治疗组中，女性肺癌特异性OS均优于男性（P<0.0001）。在正在进行的美国西南肿瘤学协作组（SWOG）研究中，对于接受综合治疗（化疗、放疗和手术）的患者，女性是独立的正性预后因子，女性中位生存期为21个月，男性为12个月（P=0.08）。

  进展期NSCLC

  对于进展期肺癌患者，性别可能既是化疗有效的预后因子也是预测因子。SWOG的回顾性研究发现，女性肺癌患者存在生存优势，女性/男性的中位生存时间比为5.7/4.8，1年生存率分别为19%和14%（P<0.01）。欧洲肺癌协作组（ELCWP）观察到，女性性别是与生存改善有关的8项具显著意义的指标之一。奥康奈尔（O’Connell）等的研究也证明，女性性别是生存改善的4大预后因素之一。

  ECOG 1594研究将患者按照性别重新分组后发现，女性OS、PFS以及1、2、3年生存率均高于男性。按照一般情况评分和体重下降>10%、脑转移和分期（ⅢB对Ⅳ）进行校正后，性别之间的生存差异仍具有统计学意义。女性更容易发生恶心、呕吐、脱发和神经感觉障碍以及神经精神异常。

  EGFR-TKI作为二、三线药物治疗NSCLC研究的亚组分析证明，女性具有更高的有效率。IDEAL2研究中有50%女性患者症状改善，而男性仅占31%。一项Ⅲ期试验表明，女性接受厄洛替尼治疗的有效率为14.4%，男性为6.0%，且单因素分析发现，女性性别是与有效率显著相关的因素。另外一项大样本随机研究发现，接受吉非替尼治疗者较安慰剂组有效率显著提高，且女性明显高于男性（14.7%对5.1%）。女性患者的生存改善可能与EGFR酪氨酸激酶区的突变发生频率不同（女性为20%，男性为9%）及EGFR高拷贝或表达增加有关。