生物免疫学手段治疗恶性肿瘤经历了60年代的过度乐观和70年代的过度悲观后，由于大规模细胞培养、蛋白和核苷酸序列分析、遗传工程等技术的发展，近10年来又重新燃起了兴趣。但是，一个不可否认的事实是：任何生物反应调节剂(Biological Response Modifiers，BRMs)在实验肿瘤系统所得到的结果总是与临床现实有着巨大的差别。因此，对该领域的评价总是以“失望”与“希望”、“幻灭”与“前途”等看法相提并存的。本文将根据近年来的一些新的发展，介绍BRMs的现状与未来并提出我们的看法。

1　生物反应调节剂的概念
由于生物科学在70年代末的长足进步，重新打开了免疫学治疗的领域，使之成为继三大常规手段(手术、放疗、化疗)治疗恶性肿瘤后的又一新的手段。特点是以BRMs命名的大批药物和手段的出现及其在肿瘤学领域的广泛研究和应用。Mitchel曾对BRMs有过很具体的定义。
一种物质只要具备以下条件中一项或以上的就可称为BRMs：
①直接增强宿主抗肿瘤的反应。经免疫刺激来增加效应细胞的数量或增强活性，或增加可溶性中介物的生产，如淋巴因子或单核因子。
②通过减少抑制性机制而增强了宿主对肿瘤的免疫反应。
③增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力，如通过增加骨髓的白细胞前体。
④改变肿瘤细胞细胞膜的特点。
⑤预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细胞的成熟。Mihich的定义就更加广泛了：一种物质或方法(approaches)，能通过调整宿主对肿瘤的反应使二者之间的相互作用朝向有利于治疗肿瘤的方向发展。均可叫BRMs。根据这个定义，除某些药物、细胞因子外，凡是借助于生物学技术的一些新的方法和手段如基因治疗等均可列入这个范畴。事实上，这也是当前发展最快、最令人兴奋的一个领域。

2　生物免疫学治疗的发展状况
细胞因子是BRMs运用中最活跃的一群。本文仅以它为代表介绍发展状况。应该说，几乎所有的细胞因子都涉及调节细胞的生长和分化。如临床上最感兴趣的造血因子，象粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；淋巴因子如白介素Ⅱ(rIL-2)，干扰素(rIFN)，肿瘤坏死因子(rTNF)等。加在一起，目前已有100种以上的细胞因子问世，并日益在临床上发挥作用。
以IFN为代表的BRMs的发展史，最能说明一种生物制剂从始至终的全过程。70年代末对IFN寄予的过度希望即认为能治百病，不久就被现实所冷却。10年前重组干扰素能够大量提供临床使用后，才确定了它在临床使用的实际地位。但有一点可以肯定，即IFN不是象一开始认为的那样是一种治疗肿瘤的特效药。它对各类癌症的有效率见附表。

其他癌症类基本上无明显效果，这里不再列出了。

rIL-2及其诱导的LAK(Lymphokine-Activated Killer)细胞曾一度唤起人们的希望。美国国家肿瘤研究所(NCI)的Stephen Rosenberg于1985曾报道过对晚期黑色素瘤和肾癌的44%的有效率。但随着对临床毒副作用的全面深入认识，在这一领域的评价也日趋客观和冷静。1989年他自己总结过652例的有效率是25%。仅从1990和1991年度所公布的临床11期材料看，258名病人中获完全和部分缓解的只有59名，占23%。因此，总的印象是尽管rIL-2的治疗确实可以引起免疫功能的重大改变，但临床抗肿瘤的有效率仍然相对低下。这是迄今为止世界各大肿瘤研究所经反复应用后得出的一个结论。甚至还有人挑战说是否rIL-2加LAK细胞治疗能代表一种真正的治疗上的进步还很难说。

附表　INF的疗效分布情况

恶性病	有效率	恶性病	有效率
血 液 病		实体瘤
毛细胞白血病	85%	基底细胞癌	86%
慢性粒细胞性白血病	66%	类　癌	43%
皮肤T细胞淋巴瘤	65%	肾　癌	41%
巨球蛋白血症	51%	卡波西氏肉瘤	35%
低度恶性淋巴瘤	37%	卵 巢 癌	19%
浆细胞瘤(IgA、轻链型)	27%	恶性黑色素瘤	15%

TNF-肿瘤坏死因子，由于这一名称的误导和很多成功的体外动物实验资料的支持，曾激发了人们很多的寄托和期望。然而临床研究显示了它在相当广的剂量范围内都具有毒性并且抗肿瘤活性并不高，近年来，在世界范围内使用单药的临床Ⅱ期的研究表明，在全部512名病人的治疗中，只有8名取得部分缓解。所涉及的瘤种有肾癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌等。总的印象是该药有效率不高但毒性较大。

目前，在解决对于靶目标进行有效攻击的导向技术前，大都还只是局部应用。
迄今为止，最成功的临床试验是G-CSF和GM-CSF。世界范围内的总计包括663名病人的30多个具有对照组的临床研究表明，这些药具有明显的增加白细胞的能力。因此，大大减少了感染的机会。临床的使用也看到了肿瘤化学治疗病人已从中受益。目前，还需要进一步探讨不同的联合用药、给药剂量、方法及程序。以使这项BRMs的应用日趋完善化。
生物免疫学治疗发展的另一领域是关于细胞分化诱导和肿瘤细胞凋亡(Apoptosis)的研究。在全反式维甲酸取得引人注目的治疗急性前髓细胞白血病的好成绩后，人们又相继报道了13顺式维甲酸(13cRA)与IFNα联合用药在晚期皮肤鳞癌有效率为68%，在宫颈癌为50%。最近又有人报道维甲酸IFNB和三苯氧胺在转移性乳腺癌取得有效率为55%的好成绩。这些非细胞毒性的手段抑制肿瘤的机制主要是通过诱导细胞分化和促使癌细胞凋亡来实现的。已越来越引起临床学家的重视。有关调控凋亡的基因组(如Nur77，c-myc,bcl-2等)的研究也在进行中。
3　新的探索和方向
BRMs的联合用药以及与化学治疗的联合使用近年来越来越引起人们的重视。实际上生物免疫学治疗的一个关键仍然是如何诱导一个特异性的免疫反应。因此，寻找和提高肿瘤抗原的表达始终是人们关注的问题。最近，美国Baxter公司发展了一种T小体(T-Body)武装的淋巴细胞治疗结肠癌的技术。用基因工程的方法改变了T细胞的受体，使之能针对特异性的某种抗原而发挥攻击作用。T小体由二部分组成，细胞外是一单链的单克隆抗体，具有抗CEA或Her/2neu的作用。跨膜胞浆内的部分提供激活信号。由于95%的结肠癌都具有CEA标记的分布，因此很可能从治疗中获益。目前，此项技术正待FDA批准中。
现证明IFN具有提高肿瘤细胞抗原性的作用，这就给IFN和rIL-2的续贯给药奠定了理论基础。有人在晚期肿瘤患者中观察到：IFNα-2b肌肉注射3×106U/(m2*d-1)，第一周连用5天；rIL-2皮下注射2.4×105～2.4×106U/(m2*d-1)，第二周连用5天；这一交替使用重复3次后可使体内的NK杀伤水平提高50%，LAK杀伤水平提高345%。
此外，肿瘤治疗中的一个新的分支-化学免疫学治疗或生物化学治疗日渐发展并取得了可喜成绩。1992年，法国巴黎的Saint Louis医院将顺铂、rIFN和rIL-2联合运用治疗恶性黑色素瘤，在20名病人中获完全缓解率20%，部分缓解率40%，总有效率60%。1993年巴黎的Salpetriere医院和Laennec医院用同样的方法治疗了55名病人，有效率为54%。另外，美国芝加哥大学Richards等将卡氮芥、氮烯咪胺、顺铂、三苯氧胺配合rIL-2和IFNα，治疗了74名病人，也取得了总有效率55%的好成绩。M.D.Anderson肿瘤中心联合应用rIL-2、rIFN和顺铂、长春花碱、氮烯咪胺后，在30名病人的治疗中，有效率为56%。以上这些成绩都是单纯化学治疗或生物学手段所不可能达到的。很值得进一步探索。
生物化学治疗在肾癌、食道癌、头颈部肿瘤、结肠癌等中也在积极探索。有的已取得较好结果。
近来，生物学手段治疗肿瘤的一个最振奋人心的领域是基因治疗。研究人员们大致从以下几个方面着手。
(1)改变攻击细胞的基因以增强攻击能力：Stephen Rosenberg及其同事们将TNF基因插入肿瘤侵润性淋巴细胞(TIL)中，在体外扩增后再反输给病人。利用TIL细胞对肿瘤组织的特异性识别能力在局部着床并释放高浓度的TNF以达杀伤肿瘤的目的。这项研究的难点在于：首先，TIL细胞在插入TNF基因后仍应保留有到肿瘤组织着床的能力而不是到其他组织去着床。其次，着床后应能分泌足够量的TNF(1 000pg/106细胞)以造成对靶细胞的有效杀伤。目前，这项研究还处于起始阶段。
(2)改变肿瘤细胞基因以增强免疫反应：Richard Mulligan和Drew Pardoll研究了用含有淋巴因子的逆转录病毒转导B16黑色素瘤细胞的技术。然后，肿瘤细胞经放射线处理后再皮下注射给小鼠。这种“疫苗”可以防止其后接种的黑色素瘤的生长，是通过CD8+的T细胞来发挥效力的并具持久的全身作用。这一试验中，最有效的单一细胞因子是GM-CSF，最有效的联合是IL-2和GM-CSF。目前他们正在做临床Ⅰ期毒性研究。病种涉及乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、黑色素瘤和前列腺癌等。今后，淋巴因子的全身治疗有趋势与化疗和分子疫苗一起使用。
(3)使用安全改良的逆转录病毒导入基因到自体骨髓移植(ABMT)干细胞中：多药耐药-1(MDR-1)基因编码一种糖蛋白，象水泵一样把进入到细胞内的化疗药物泵出细胞外，使细胞得到最大程度的保护。在小鼠中插入这种cDNA后的骨髓细胞表现出惊人的抗药性，而且对造血细胞的成熟没有影响。经观察2年后也未见造血系统疾病发生。目前，美国M.D.Anderson肿瘤中心的Deisseroth准备通过逆转录病毒做载体，将MDR-1基因插入到骨髓造血干细胞(CD34+)中来治疗卵巢癌和乳腺癌的病人。使他们能耐受超大剂量Taxol的化疗。1993年中旬，美国国家健康研究所(NIH)的重组DNA顾问委员会一致通过这一临床试验。如果成功，有可能给肿瘤的内科治疗带来突破性进展。

4　小　结
BRMs及其相关的生物治疗的发展走过了一段曲折的道路，在临床的使用和评价也日趋实际和客观化。与此同时，近年来的一些新的探索也引人注目。不象现存的常规治疗手段那样伤害正常的组织细胞，这类设计都是真对肿瘤细胞内特殊的分子缺陷的，具有使肿瘤治疗向个体化发展的特点。应该说目前这个领域发展之迅速已使医学和生物学到了一个历史的转折关头。经过努力，在恶性肿瘤的认识和治疗上将摆脱经验主义的阶段而向前迈出重大的一步。