EGFR为靶点的NSCLC一线治疗策略

近年来肺癌学界梦寐以求的目标即是通过靶向治疗或与化疗的联合突破晚期NSCLC含铂双药化疗的瓶颈效应。美国宾夕法尼亚大学附属医院的科雷·朗格（Corey Langer）在会上指出， 既往多项研究曾试图将小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合一线化疗治疗晚期NSCLC，然而所有研究“全军覆没”，未获阳性结果。在IPASS研究中，与一线化疗相比，TKI单药显著改善了表皮生长因子受体（EGFR）基因突变者的无进展生存（PFS）期，然而目前初步数据显示，无论有无EGFR突变，患者的总生存（OS）期均未从EGFR-TKI一线治疗中获益。我们期待着IPASS的最终结果以及以按EGFR突变这一分子标志物严格分层的前瞻性多中心随机临床研究结果（如SLCG、OPTIMAL研究）的公布。

EGFR抑制剂西妥昔单抗（爱必妥）可引起EGFR受体内吞，并能引发抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用直接杀伤表达EGFR的肿瘤细胞，此外还可阻断EGFR的非激酶活性，与化疗联合可取得较好的疗效。在十余项Ⅰ--Ⅲ期临床研究中，西妥昔单抗联合一线化疗治疗晚期NSCLC，取得了PFS或至疾病进展时间（TTP）4--5.5个月、OS 8.3--13.8个月的疗效。其中在BMS 099研究中，一线化疗联合西妥昔单抗后PFS（经研究者评估）有显著改善，OS也有延长的趋势。2008年公布的FLEX研究纳入1100余例经免疫组化（IHC）证实表达EGFR的晚期NSCLC患者，随机分组后以一线化疗联合或不联合西妥昔单抗治疗，证实西妥昔单抗联合治疗可改善OS、客观缓解率（ORR）和至治疗失败时间（TTF），且3级以上不良反应发生率除皮疹、输液反应和发热性中性粒细胞缺乏外均与化疗组相当。

今年WCLC年会发表了对包括LUCAS、BMS 100、BMS 099和FLEX研究在内的荟萃分析，该4项研究的生存获益具有相似性。结果证实化疗联合西妥昔单抗后死亡和疾病进展风险可分别降低10.1%和12.2%，ORR相对提高48.3%，为西妥昔单抗的治疗益处提供了最高级别的循证医学证据。

  图 早发皮疹预示NSCLC患者从西妥昔单抗治疗中获益较大

个体化治疗时代的NSCLC一线治疗抉择

英国曼彻斯特克里斯蒂医院的尼克·撒切尔（Nick Thatcher）教授在会议中评述了个体化治疗时代NSCLC的一线治疗决策。三代含铂双药化疗方案是NSCLC一线治疗的主要选择，但其疗效已达平台是不争的事实。突破治疗瓶颈的希望在于以分子标志物为基础的个体化靶向治疗和化疗以及治疗模式的优化等方面。

虽然近年来我们在个体化靶向治疗中已经取得些许进步，但远不尽人意。在未经筛选的患者中一线化疗联合TKI靶向药物并未带来生存获益，某些靶向药物虽然在一线化疗基础上显著延长了OS，但适用人群存在限制（例如贝伐单抗不能用于鳞癌患者），另有药物相对于化疗仅延长了PFS或TTP，而OS未见改善或尚未公布最终数据。统计学分析显示，NSCLC的TTP与OS相关性较小，仅延长PFS或TTP并不能保证OS的获益。而OS作为评价NSCLC治疗疗效的金标准，本身易受后续治疗等因素的影响。西妥昔单抗联合化疗在各种病理类型的患者群体中均能提高OS，为晚期NSCLC治疗提供了全新的选择。但我们期待能探寻到西妥昔单抗的预测基因，从而筛选优势人群，使疗效和生存期获得进一步提高。

探索西妥昔单抗治疗NSCLC的疗效预测因子

比利时鲁汶大学附属医院的约翰·范斯蒂恩基斯特（Johan Vansteenkiste）教授在会上对西妥昔单抗的疗效预测标志物进行了回顾。在结直肠癌（CRC）研究中KRAS野生型患者可从西妥昔单抗治疗中获得较大益处。CRC和NSCLC领域也曾有研究显示荧光原位免疫杂交（FISH）测定的EGFR基因拷贝数可能预测西妥昔单抗疗效。

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了FLEX研究的分子标志物分析，该研究标本可检测的患者中19%存在KRAS突变，37%的患者EGFR FISH呈阳性。然而疗效分析显示，不同KRAS突变和EGFR FISH状态的患者接受西妥昔单抗治疗后OS曲线基本重合，表明NSCLC中KRAS突变和EGFR基因扩增对西妥昔单抗基本没有疗效预测作用。

既往LUCAS研究曾显示，NSCLC患者接受西妥昔单抗治疗后发生皮疹者缓解率较高，皮疹的严重程度与缓解率似呈正相关。在FLEX研究中，有56%的患者在西妥昔单抗治疗的第1个周期发生皮疹，研究者根据皮疹状况进行了分层分析，发现尽管基线特征基本一致，与无皮疹者相比发生皮疹者的OS有大幅度延长（15.0个月对8.8个月，P<0.001），死亡风险显著降低37%（图）。

通过上述数据可以看出，NSCLC患者接受西妥昔单抗治疗的获益与EGFR FISH和KRAS突变状态基本无关，因此根据这两种分子标志物进;通过上述数据可以看出，NSCLC患者接受西妥昔单抗治疗的获益与EGFR FISH和KRAS突变状态基本无关，因此根据这两种分子标志物进行患者筛选无明显意义。而在第1个治疗周期出现皮疹则预示可从西妥昔单抗治疗中大幅度获益，这为西妥昔单抗治疗NSCLC提供了一种容易观察的疗效预测因子。未来的研究方向仍然是努力探寻西妥昔单抗的疗效预测因子，并尽快获得中国非小细胞肺癌人群西妥昔单抗治疗的数据，使此类靶向治疗真正走出“靶而非靶”的尴尬境地，让个体化治疗成为现实。

局部晚期NSCLC治疗的新选择

同步化放疗（CRT）是不能手术切除的局部晚期NSCLC的标准治疗。以EGFR为靶点的西妥昔单抗增强CRT疗效的潜力近年来备受关注。该药能将肿瘤细胞周期阻滞于对射线相对敏感的G0/G1期，还可对抗EGFR过度激活导致的放疗抵抗，这可能是其放射增敏作用的机制。在体外研究中，西妥昔单抗与射线具有抗肿瘤协同作用。Bonner等人的研究显示，局部晚期头颈部鳞癌患者在CRT基础上联用西妥昔单抗可显著提高局部控制率和5年生存率， FLEX研究亦在晚期NSCLC患者中证实西妥昔单抗可在化疗基础上改善OS，因此肺癌学界对西妥昔单抗改善局部晚期NSCLC的CRT疗效寄予厚望。

法国里昂萨德中心医院放射肿瘤科的弗朗索瓦·莫奈克斯（Francoise Mornex）教授介绍，目前已有RTOG 0324和CALGB 30407等多项Ⅱ期临床研究尝试在CRT基础上联用西妥昔单抗治疗局部晚期NSCLC，均取得了不低于22个月的OS，且未发生预料外的安全性问题。此外尚有IFCT-0803、RTOG 0617和SATELITTE等多项正在进行中的Ⅱ、Ⅲ期临床研究探讨西妥昔单抗与放化疗的协同作用，其结果值得期待。