导读：开普拓是一种半合成、可溶性的喜树碱衍生物。是特异性拓扑酶I抑制剂，通过抑制肿瘤细胞DNA重联步骤，导致DNA单链断裂而产生抗肿瘤作用。开普拓和奥沙利铂同为新一代抗肿瘤药物，目前已成为治疗转移性大肠癌最有效的药

开普拓是一种半合成、可溶性的喜树碱衍生物。是特异性拓扑酶I抑制剂，通过抑制肿瘤细胞DNA重联步骤，导致DNA单链断裂而产生抗肿瘤作用。开普拓和奥沙利铂同为新一代抗肿瘤药物，目前已成为治疗转移性大肠癌最有效的药物之一。

一、开普拓在肠癌术后辅助治疗中的应用研究已有多项研究证实，LV5FU2方案[5-氟尿嘧啶(5·Fu)+甲酰四氢叶酸(LV)]+开普拓可以显著提高晚期大肠癌患者的疗效及生存期，并且开普拓已被批准应用于转移性大肠癌的一线治疗。鉴于开普拓在晚期肠癌治疗中所显示出的显著效果，其在辅助治疗中的应用已成为目前研究的热点。

在2005年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，来自比利时Leuven大学Gasthuisberg医院的EricVanCustem教授报告了开普拓用于结肠癌术后辅助治疗的最新研究结果(PETACC．3临床试验)。这是一项国际多中心、开放的、随机的、前瞻性的Ⅲ期临床试验，自2000年1月至2002年4月，来自欧洲32个国家340个中心的3005例Ⅱ、Ⅲ期结肠癌术后患者进入该项研究，其中Ⅱ期患者894例，Ⅲ期患者2111例，入组患者被随机分配进入对照组(LV5FU2方案：LV200mS／m，第1、2天；5-Fu400mS／m静脉推注，第1、2天；5-Fu600mg／m连续输注22h，第1、2天。每2周为1个周期，共12个周期)和试验组(FOLFIRI方案：开普拓180mg／m，LV5FU2方案同对照组，每2周为1个周期，共12个周期)。该试验的主要观察指标是Ⅲ期结肠癌患者的无病生存率(DFS)，无病生存时间定义为自随机分组至复发、出现第二原发结肠癌或非结肠癌的第二原发肿瘤、任何原因导致死亡的时间；次要观察指标包括无复发生存率(RFS)、总生存期、安全性，无复发生存时间定义为自随机分组至复发、出现第二原发结肠癌或任何原因导致死亡的时间。中位随访38个月后，评价了两组患者的3年DFS和RFS。结果显示，试验组和对照组的3年DFS分别为69．6％和66．8％，风险比(HR)为0．88(95％为0．77～1．00，P=0．050)，差异有统计学意义；3年RFS分别为66．O％和62．2％，HR为0．86(95％为0．75～1．00，P=0．045)。分层分析显示，Ⅱ期患者中，试验组和对照组3年DFS分别为84．8％和82．0％，HR为0．80(95％C／为0．58～1．11，P=0．184)Ⅲ期患者中，试验组和对照组3年DFS分别为63．3％和60．3％，HR为0．89(95％为0．77～1．11。P=0．091)；3年RFS分别为66．0％和62．2％，HR为0．86(95％CI为0．75～1．00，P：0．045)。

在毒副反应方面，试验组和对照组3、4度中性粒细胞减少发生率分别为28．2％和6．0％，3、4度血小板减少发生率分别为0．3％和0．2％，发热性中性粒细胞减少发生率均为O．3％，2、3度脱发发生率分别为18．7％和2．1％。腹泻发生率分别为11．9％和5．6％，恶心发生率分别为5．5％和1．2％，呕吐发生率分别为5．4％和0．8％，静脉炎的发生率分别为6．3％和4．1％，未观察到预料外的毒性。

与对照组相比，试验组的DFS并无明显改善，而次要观察指标RFS则显示出统计学优势。对试验设计、患者情况进一步分析后发现，可能有几个方面的因素导致了目前的统计分析结果。

1．DFS的定义：在本试验中，DFS定义为自随机分组至复发、出现第二原发结肠癌或非结肠癌的第二原发肿瘤、任何原因导致死亡的时间，而在一般临床研究中，无病生存时间通常定义为从随机分组至复发、出现第二原发结肠癌或任何原因导致死亡的时间，并未包括非结肠癌的第二原发肿瘤，如著名的MOSAIC试验。本试验可评价疗效的2094例Ⅲ期结肠癌患者中，试验组有无病生存心皆373例，其中28例第二原发肿瘤为非结肠癌；对照组有无病生存患者412例，其中21例第二原发肿瘤为非结肠癌，大大超过了试验前的预计比例，可能是这一原因导致了统计分析中的偏差。

2．T4期患者分布不均衡：单因素分析显示，肿瘤浸润深度(T)是影响预后的明确因素(P=0．006)，但在本试验可评价疗效的2094例Ⅲ期结肠癌患者中，T4期患者在两组分布不均衡，试验组中有180例(17．0％)，对照组中有136例(13．0％)。调整后再次进行统计分析，结果显示，Ⅲ期结肠癌患者中，试验组和对照组的3年DFS分别为65．2％和60．4％，HR为0．85(95％为0．74—0．98，P=0．021)，3年RFS分别为67．9％和62．5％，HR为0．82(95％为0．71～0．95，P=0．OO9)，试验组表现出显著的生存优势。

通过以上分析可以看出，与LV5FU2方案相比，FOLFIRI方案用于Ⅲ期结肠癌患者的术后辅助治疗，在3年DFS、RFS方面具有显著优势。FOLFIRI方案对患者长期生存的影响尚在观察中。鉴于标准辅助治疗疗程长达6个月，而开普拓联合LV5FU2的FOLFIRI方案无蓄积性和不可预测的毒性，适合长期使用，在辅助治疗中将会更具优势和使用前景。

二、肠癌辅助治疗展望
1．1I期结肠癌的术后辅助治疗：
Ⅱ期结肠癌的术后辅助治疗尚处于争论之中。有研究显示，Ⅱ期结肠癌，特别是具有高危因素(T3和T4期、肠梗阻、肠穿孔、脉管瘤栓)的患者可从术后辅助治疗中获益，但尚待大样本临床研究的结果来证实。PETACC~(FFCD-EORTC-40012)试验是关于开普拓+LV5FU2方案用于Ⅱ期结肠癌术后辅助治疗的研究，患者被随机分为治疗组(开普拓+LV5FU2)和对照组(不予辅助治疗)，该研究拟人组患者1976例，目前正处于研究过程中。

2．FOLFOX方案
(奥沙利铂+5-Fu+LV)与FOLFIRI方案：FOLFOX方案和FOLFIRI方案已被证实比LV5FU2方案在3年DFS方面具有显著优势，均可应用于Ⅲ期结肠癌患者的术后辅助治疗，但FOLFOX方案和FOLFIRI方案哪个疗效更好、对患者的生存更有优势，尚无相关的报道。NCCTGN0147试验是关于FOLFOX方案和FOL~RI方案用于Ⅲ期结肠癌患者术后辅助治疗的研究，患者被随机分为FOLFOX组、FOLFIRI组、FOLFOX+FOLFIRI组(FOLFOX方案治疗3个月后，再给予FOLFIRI方案治疗3个月)。该项研究拟人组患者4800例，目前正处于研究过程中。3．靶向药物在辅助治疗中的作用：随着大肠癌分子生物学研究的逐步深入，开发出了针对表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)的分子靶向治疗药物，并且已在晚期大肠癌患者中取得了明确的疗效，其在肠癌辅助治疗中的作用也是目前的研究热点。Cetuximab是针对EGFR的嵌合性单抗，研究显示，其对开普拓耐药的晚期大肠癌有效。Bevacizumab是针对VEGF的单抗，Bevacizumab联合IFL方案(伊立替康+5．Fu+LV)可以显著延长转移性大肠癌患者的生存期，降低死亡风险，已被美国FDA批准用于晚期大肠癌的一线治疗，针对其在辅助治疗中的研究也在进行中。QUASAR2试验中，患者被随机分为Capecitabine组、开普拓+Capecitabine组和开普拓+Capecitabine+Bevacizumab组，试验正在全球150个中心进行，拟人组患者3510例，主要观察各组患者的DFS、OS，目前也正在进行之中。