新型肿瘤药物的不断上市，使近年来恶性肿瘤的治疗取得了长足的进展，病人的生存期也有明显的延长，恶性肿瘤正渐渐的从一类致死性疾病，慢慢转变为一种慢性疾病。2008年获批的新药将会给肿瘤治疗领域带来怎样的改变？

2008年肿瘤新药点评

   2008年FDA仅批准了21个新分子实体药物（NMEs），这一数字虽然较去年有所增长，但仍是近十年来批准数量较低的一年。在新批准的为数不多的新分子实体药物中，就有两个药物——Degarelix和Mozobil是用于肿瘤的治疗，此外还有GE公司的造影剂AdreView，用于神经内分泌瘤的检测。一些老药的新剂型或者新适应证也获得了FDA的批准，比如格拉司琼的贴剂Sancuso，以及Treanda（盐酸苯达莫司汀）的新适应证——慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。

   从肿瘤在FDA批准领域的高产，可以看出药企在肿瘤药物研发领域的高度热情；而从ClinicalTrials.gov上注册的临床试验数量上也可以看出，肿瘤已超过心血管领域，跃居榜首，成为药物研发最为集中的领域。新型肿瘤药物的不断上市，使近年来恶性肿瘤的治疗取得了长足的进展，病人的生存期也有明显的延长，恶性肿瘤正渐渐的从一类致死性疾病，慢慢转变为一种慢性疾病，患者可以通过规范合理的治疗获得长期的带瘤生存，甚至可以像普通人一样工作生活。那么，2008年获批的新药将会给肿瘤治疗领域带来怎样的改变？

   Degarelix

   Degarelix（注射剂），开发商Ferring；用于治疗前列腺癌；于2008年12月被美国FDA批准用于晚期前列腺癌的治疗。

  Degarelix是一种促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，可与垂体的GnRH受体可逆性结合，减少促性腺激素的释放，从而减少睾酮的形成。该药为粉剂，用注射用水稀释后在腹部进行皮下注射。推荐初始剂量为240 mg，分两次皮下注射，每次120 mg，稀释浓度为40 mg/ mL。推荐维持剂量为80 mg，以20 mg/mL的浓度一次性皮下注射，每28天注射一次。

   FDA批准Degarelix上市是基于一项开放标签的多中心随机平行队列研究的结果，共入组620例前列腺癌患者。分为3个治疗组，分别治疗1年：A组，Degarelix起始剂量240 mg（40 mg/mL），维持剂量每个月160 mg（40 mg/mL）皮下注射；B组，Degarelix起始剂量240 mg（40 mg/mL），维持剂量每个月80 mg（20 mg/mL）皮下注射；C组，亮丙瑞林（leuprolide）7.5 mg每个月，肌肉注射。主要观察结局是证明Degarelix治疗12个月能够将睾酮水平控制并维持到去势水平（T < 50 ng/dL）。A组（240/160 mg）有199例患者有治疗反应，98.3%达到去势水平；B组（240/80 mg）有202患者对治疗有反应，97.2%达到去势水平；C组（leuprolide 7.5 mg）有194例有治疗反应，96.4%达到去势水平。

   Ferring公司正在进行关于Degarelix的扩展研究，以评价Degarelix 1个月的治疗剂量对需要接受药物去势治疗的前列腺患者的长期安全性和毒性。

   该药的主要不良反应包括：潮热、注射部位反应、体重增加、肝酶水平升高、疲倦、高血压、后背及关节疼痛、寒战、尿道感染、性欲降低以及勃起功能障碍等。

专家点评（马建辉教授）：

  药物去势是晚期前列腺癌的首选治疗方法之一。在Degarelix未问世前，临床上最常应用的去势药物是促性腺激素释放激素类似物（Gonadotrophin Releasing Hormone agonists，GnRH-a），GnRH-a是促性腺激素释放激素（GnRH）受体的激动剂，该类药物首次应用时会引起一过性的血清睾酮升高，从而可导致患者疼痛、排尿困难和脊髓压迫等症状加重，因此临床上常在首次应用GnRH-a前先用抗雄激素药物治疗以避免该副作用发生。

  Ferring公司开发的Degarelix是一种GnRH受体的拮抗剂，首次注射后不会引起血清睾酮升高，Ⅲ临床研究结果显示该药物在维持睾酮至去势水平方面可以获得与GnRH-a治疗相同的效果，在降低PSA水平及其对缓解晚期前列腺癌的临床症状方面也与GnRH-a疗效相同。因此该药的问世给晚期前列腺癌患者带来了新的福音，临床应用更为方便。但该药上市时间短，有待于大规模临床研究结果的公布，以进一步确认其疗效及其安全性。

  Mozobil

   Mozobil（plerixafor注射液）；开发商Genzyme公司；于2008年12月被FDA批准用于非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗。

  Mozobil是一种造血干细胞激活剂以及CXCR4趋化因子拮抗剂。CXXR4属于特异性的基质细胞衍生因子1（SDF-1），SDF-1具有潜在的淋巴细胞趋化活性。由于SDF-1与CXCR4之间的相互作用对于造血干细胞停留在骨髓内具有非常重要的作用，所以能够阻断CXCR4受体的药物应该具有“动员”造血干细胞“释放”入血液的能力。Mozobil与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合应用可将造血干细胞释放入周围血液中，收集后即可用于非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的自体移植。

  Mozobil的剂型是注射液，用于皮下注射。接受Mozobil治疗前，患者需先给予G-CSF每天一次共4天。Mozobil最迟要在进行干细胞分离之前大约11个小时使用，最长可连续给药4天。推荐初始剂量为0.24 mg/kg，皮下注射。剂量不能超过40 mg/d。对于有中到重度肾损伤的患者（肌酐清除率 =50 mL/ min），Mozobil的剂量要减1/3，降到0.16 mg/kg。
FDA批准Mozobil上市是基于两项安慰剂对照临床研究的结果。两项研究中，均将患者分为两组，在进行干细胞分离的前一晚随机给予Mozobil 0.24 mg/kg或安慰剂。在首次给予Mozobil或安慰剂前以及进行干细胞分离的每个早上给予G-CSF 10 mg/kg共4天。

  第一项研究：共入组298例非霍奇金淋巴瘤患者。结果表明，给予Mozobil和G-CSF联合治疗的患者，有59%的患者的外周血中可收集到≥ 5×106的CD34+ cells/kg，而用安慰剂和G-CSF的患者只有20%可收集到（P <0.001）。Mozobil组收集到5×106的CD34+ cells/kg的中位天数为3天。而安慰剂组没有达到中位时间。

  第二项研究：入组了302例多发性多发性骨髓瘤患者。结果表明，给予Mozobil和G-CSF联合治疗的患者，有72%的患者可在外周血中收集到≥6×106的CD34+ cells/kg，而用安慰剂和G-CSF的患者只有34%可收集到（P <0.001）。Mozobil组收集到6×106的CD34+ cells/kg的中位天数为1天，安慰剂组为4天。

  有关Mozobil长期安全性和有效性的研究正在进行中（3101-LTF），将历时5年，对患者的死亡结局以及疾病状态（复发或无病生存）进行评价。

  不良反应主要包括：腹泻、恶心、乏力、注射部位反应、头痛、关节痛、头昏、呕吐等。

  专家点评（马军教授）：

   该药是一种造血干（祖）细胞激活剂，同时可刺激造血干（祖）细胞增殖、分化进入血液循环的功能。多项试验研究证明Mozobil在粒细胞刺激因子（G-CSF）或粒单核细胞刺激因子（GM-CSF）联合作用下，可使造血干（祖）细胞增殖，释放入外周血中的数量明显增多，使末梢血CD34+细胞群和造血祖细胞集落增加，可使自体造血干细胞移植的成功率明显增加。

   由于非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）大部分缓解病例和进展病例需进行末梢血自体造血干细胞移植，而Mozobil联合G-CSF又能明显提高患者外周血中CD34+细胞的数量，大约可使60%病人的外周血CD34+细胞增加，保证了NHL和MM患者自体造血干细胞移植的成功。

  Sancuso

   Sancuso（granisetron，格拉司琼）；开发商ProStrakan；2008年9月获得FDA批准，用于化疗所致的恶心呕吐。

   Sancuso是一种经皮吸收的选择性5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，对其它的血清素受体亲和力很小或者没有亲和力。患者在接受化疗时，粘膜的肠嗜铬细胞释放血清素，血清素激活5-HT3受体，从而导致患者发生呕吐。5-HT3拮抗剂可阻止血清素与5-HT3受体结合，从而达到预防恶心呕吐的作用。Sancuso专门用于接受中度和（或）高度致呕性化疗方案连续长达5天治疗的患者，以预防恶心呕吐的发生。

   Sancuso为贴皮制剂，含有34.3 mg的格拉司琼，每24 h可经皮肤释放3.1 mg的格拉司琼，长达7 d。这种贴剂要在化疗前最少24 h、最多48 h前贴在上臂的外侧。化疗结束24 h后可取掉，最长可贴7 d，取决于化疗时间的长短。

   FDA批准Sancuso上市是基于一项Ⅲ期研究的结果。这项随机、平行、双盲、双模拟研究共入组641例接受中度（ME）或高度致呕性（HE）、多天化疗治疗的患者。在首次给予化疗前24～48 h贴上Sancuso，并保持7天。另外一组在每次化疗1小时前给予口服的格拉司琼每天2 mg。主要观察终点是没有发生呕吐/恶心、或者在开始进行化疗直至最后一次化疗24 h期间只发生轻度恶心但没有给予对症治疗的患者的比例。结果表明，Sancuso组有60.2%的患者达到主要观察终点，口服格拉司琼组有64.8%（差值-4.89%；95% CI；-12.91%～+3.13%）。

   ProStrakan公司还将进行Sancuso在儿科患者中的临床研究，用于2～17岁接受化疗的儿科患者的恶心呕吐的预防，并比较其与静脉格拉司琼的安全性和有效性，预计入组200例患儿。此外，还将进行一项单中心、随机、交叉研究，评价安慰剂、阳性对照、格拉司琼静脉推注以及格拉司琼贴剂在健康志愿者中的疗效。加热对于格拉司琼在贴剂中的释放是否有影响，也将会在体外实验中进行研究，而不同的脂肪厚度对于格拉司琼暴露是否有影响，也将会进行临床药代动力学评价。

  不良反应主要包括：腹痛、腹泻、高血压、低血压、头晕、失眠、头痛等。

专家点评（马建辉教授）：

   既往临床上应用的止吐药物需经静脉或口服给药发挥作用，而Sancuso是首个皮肤贴剂剂型止吐药，这是止吐药物剂型开发研究中的一大进步，其问世使得止吐药的给药更为方便、简单和灵活，且这种给药方法血药浓度稳定、作用时间长，避免了口服剂型在患者有恶心和呕吐时药物的摄入和吸收受到影响。但Sancuso的止吐功效待于大规模临床研究结果进一步验证。

  专家点评（马军教授）：

   该药是一种贴皮制剂的高效止吐药，过去止吐药均为短效的。此种药物总含量大约为34.3 mg，每日经皮释放3.1 mg左右，疗效可达到7～10天左右，是一种应用又简单、方便、疗效高、时间长的止吐药。它的上市可取代常规的短效的止吐药，前景广泛。

  Treanda

   Treanda（盐酸苯达莫司汀）；开发商Cephalon；于2008年10月被FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。

   Treanda是一种嘌呤类似物和烷化剂的化合物，可破坏肿瘤细胞内的DNA，从而诱导细胞发生凋亡。而且可阻止肿瘤细胞分化产生新的肿瘤细胞。Treanda的治疗指征包括：①用于对苯丁酸氮芥一线治疗疗效不理想的慢性淋巴细胞白血病；②用于利妥昔单抗（rituximab）或含利妥昔单抗方案治疗后6个月内发生疾病进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。

   Treanda为100 mg的瓶装粉剂，需用注射用水稀释后进行静脉给药。用于治疗非霍奇金淋巴瘤时，推荐初始剂量为120 mg/m2静脉滴注60 min以上，第1天和第2天，21天一个疗程，最多8个疗程。如果发生4级血液学毒性或者临床表现明显的2级以上的非血液学毒性，则需暂停使用。

  发生血液学毒性时剂量的调整：每个疗程的第1天和第2天剂量降至90 mg/m2。如果再发生4级毒性，每个疗程的第1天和第2天将剂量降至60 mg/m2。

  发生非血液学毒性时剂量的调整：每个疗程的第1天和第2天剂量降至90 mg/m2。如果再发生3级或更严重的毒性，则每个疗程的第1天和第2天将剂量降至60 mg/m2。

  治疗慢性淋巴细胞白血病的推荐初始剂量为100 mg/m2静脉滴注30 min以上，第1天和第2天，28天一个疗程，最多6个疗程。如果发生4级血液学毒性或者临床表现明显的2级以上的非血液学毒性，则需暂停使用。

  发生血液学毒性时剂量的调整：每个疗程第1天和第2天剂量降至50 mg/m2。如果再发生3级或更严重的毒性，则将剂量降至25 mg/m2（每个疗程第1天和第2天）。

  发生非血液学毒性时剂量的调整：每个疗程第1天和第2天剂量降至50 mg/m2。

   FDA批准Treanda治疗慢性淋巴细胞白血病是基于一项开放标签的、随机、对照多中心试验的结果，共入组301例Binet分级B或C级（Rai分级Ⅰ～Ⅳ）的初治、需接受治疗的CLL患者。随机给予Treanda 100 mg/m2，第1天和第2天静脉滴注30 min以上，或者给予苯丁酸氮芥0.8 mg/kg口服，第1天和第15天，28天为一个疗程。主要疗效评价终点为客观反应率以及无进展存活期。Treanda组的总体反应率为59%，苯丁酸氮芥组为26%（P <0.000 1）。Treanda组的无进展存活期为18个月，苯丁酸氮芥组为6个月（P <0.000 1）。

   非霍奇金淋巴瘤治疗指征的批准是基于一项单组临床试验的结果，共入组100例接受利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗6周内发生疾病进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。所有的患者都给予Treanda 120 mg/m2静脉滴注，第1天和第2天，21天为一个疗程。共治疗8个疗程。总体反应率为64.3%，中位反应持续时间为9.2个月。

   治疗慢性淋巴细胞白血病常见的不良反应包括发热、恶心、呕吐、神经衰弱、乏力、不适、身体虚弱、口干、嗜睡、咳嗽、便秘、头痛、粘膜炎症以及口腔炎等。

   治疗非霍奇金淋巴瘤常见的不良反应包括恶心、乏力、呕吐、腹泻、发热、乏力、发热性中性粒细胞减少、肺炎、低钾血症、脱水等。

   专家点评（马军教授）：

   该药是一种嘌呤类似物和烷化剂的化合物，主要直接破坏白血病及肿瘤细胞的DNA结构，诱导肿瘤细胞凋亡，也可通过直接及间接作用阻止肿瘤细胞分化。

  本药在临床已应用多年，主要是治疗对瘤可然治疗无效的慢性淋巴细胞白血病（CLL），CLL是欧美最常见的白血病之一，发病率为9.6/10万人次。仅2007年美国CLL累积病例达24万之多。

  在CLL中应用Treanda治疗的临床研究中，对照组选择的是瘤可然，疗效较好，但未和氟达拉宾做对照，还不知完全缓解率和有效率是否高于氟达拉宾，这将有待于今后的临床研究的结果。总之Treanda上市和批准对CLL特别是复发难治的CLL又多了一种新的治疗选择。

  FDA同时也批准了应用美罗华（rituximab）后疾病进展的惰性B细胞恶性淋巴瘤（NHL）。经过对100例应用美罗华复发进展的惰性B细胞NHL治疗共应用8个疗程，取得了总反应率64.3%的好成绩。

  本药要特别注意副作用，主要是发热及消化道反应，同时也可出现中性粒细胞减少或病毒激活，治疗期间严防感染的发生。

   专家简介

   马建辉，主任医师，硕士生导师。现任中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科科副主任，兼任《中华泌尿外科杂志》常务编委等职。

   马军，现任哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，研究员，为我国著名的血液病肿瘤专家，现任中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)主席，中华医学会血液学专业委员会常委。