晚期肾癌靶向治疗的选择

  叶定伟教授详细介绍了莫策（Motzer）等进行的Ⅲ期随机临床试验。该研究比较了舒尼替尼（索坦）和干扰素α（IFN-α）一线治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的疗效，结果显示，舒尼替尼组的客观缓解率（ORR，47%对12%）、无进展生存期（PFS，11个月对5个月）、总生存期（OS，26.4个月对21.8个月）及患者的生活质量均显著优于IFN-α组。分层分析显示，舒尼替尼组在低危、中危、高危患者中的PFS均优于IFN-α组。对未接受其他后续治疗的患者群分析显示，舒尼替尼组的OS是IFN-α组的2倍，达到28.1个月。在所有治疗mRCC的靶向药物中，舒尼替尼是唯一突破2年中位OS的药物，也是获得美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲泌尿外科学会（EAU）两大指南推荐的mRCC一线治疗药物。

  贝伐单抗联合IFN-α可改善低危、中危mRCC患者的PFS和ORR，EAU指南推荐其用于此类患者的一线治疗。西罗莫司与IFN-α相比可延长高危mRCC患者的OS和PFS。索拉非尼与IFN-α一线治疗mRCC患者的PFS无差异，NCCN推荐其作为选择性的一线治疗药物。

  在肾癌靶向二线治疗上，舒尼替尼用于先前细胞因子治疗失败的mRCC患者的ORR仍可达41%，PFS延长到8.2个月，NCCN推荐其为先前细胞因子或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的mRCC二线治疗药物。索拉非尼用于曾接受细胞因子治疗失败mRCC患者的PFS可达5.5个月，NCCN及EAU指南推荐其作为此类患者的二线治疗药物。Pazopanib（一种靶向药物）可改善晚期RCC患者的PFS和ORR。依维莫司可延长TKI治疗失败的mRCC患者的PFS。阿西替尼在二线治疗中初显优越疗效，中位PFS为15.7个月，中位OS为29.9个月。

  肾癌靶向治疗的循证医学证据

  NCCN指南的循证医学证据与共识分为3类级别，其中1类为循证医学最高级别，除非特别指出，指南中对所有建议均达成2A类共识。EAU指南是欧洲泌尿医师临床实践最高标准，其证据水平（LE）分为4类，推荐水平（GR）分为A、B、C类，其中1类LE、A类GR建立在高级别循证医学基础上。

  沈周俊教授结合NCCN及EAU指南对靶向药物的循证医学证据作了介绍。莫策（Motzer）的Ⅲ期试验显示舒尼替尼组的疗效指数显著优于IFN-α组，NCCN和EAU 均为1类证据推荐其用于mRCC一线治疗。舒尼替尼用于细胞因子或TKI治疗失败的mRCC二线治疗亦为NCCN 和EAU 1类证据。一项分析舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗联合IFN-α和替西罗莫司一线治疗mRCC的效费比研究显示，舒尼替尼的效费比最佳，被英国临床优化研究院（NICE）推荐为晚期肾癌一线指定治疗药物，并被纳入英国国民健康保险体制（NHS）。

  西罗莫司用于高危mRCC患者一线治疗是NCCN和EAU 1类证据。索拉非尼一线治疗mRCC的PFS未取得显著差异（NCCN 2类证据），二线治疗能延长患者PFS，但OS无显著差异（NCCN和EAU 1类证据）。

  晚期RCC的药物联合主要包括靶向药物与细胞因子、化疗的联合及靶向药物之间的联合。两项研究显示，与IFN-α相比，贝伐单抗联合IFN-α可使低危、中危组患者PFS获益，高危组不获益，OS未取得显著差异。舒尼替尼与其他靶向药物、化疗药物联合的初步结果显示其疗效和安全性良好，多项临床试验正在进行中。

  有研究已证实，低危、中危、高危mRCC患者肾切除术后接受舒尼替尼治疗均有显著临床获益。一项回顾性研究（n=17）显示，舒尼替尼可使肿瘤体积缩小31%，坏死病灶增加39%。目前，正在进行Ⅲ期临床试验比较晚期RCC患者是否需要手术并确定手术与靶向治疗的顺序。

  靶向药物的剂量优化

  孔垂泽教授以舒尼替尼为例，探讨了如何优化靶向药物剂量，使患者获得最佳疗效和安全性。临床前模型显示，舒尼替尼浓度维持在50~100 ng/ml，即可发挥生物学活性。在Ⅰ期增量研究中，结合PK、耐受性和疗效因素分析，舒尼替尼50 mg/d能达到最佳安全性和最优客观缓解。Ⅱ、Ⅲ期增量研究显示（n=237），在推荐范围内，随着舒尼替尼日平均药物暴露的增加，患者的缓解率随之升高、TTP和OS亦随之延长。

  在莫策（Motzer）的Ⅲ期临床试验中，舒尼替尼50 mg/d，服药4周、停2周治疗晚期RCC患者的四项临床疗效指标全面超越IFN-α组，证实此剂量为舒尼替尼的优化剂量，可给患者带来最大的临床益处。

  在扩大临床（EAP）试验（n=4616）中，56%的mRCC患者接受了舒尼替尼长期治疗（≥6个月），该组平均治疗时间为15.6个月，患者未出现新的毒性反应。舒尼替尼组最常见的不良反应为腹泻（44%）、乏力（37%）等，多为1~2级，易于处理。分层分析显示，舒尼替尼对于具有预后不良特征的患者[脑转移、体能状态（PS）≥2分、非透明细胞肾癌和老年患者]亦有生存益处。另一项研究表明，实体瘤疾病本身是影响舒尼替尼疗效的最强因素。亚裔、性别、PS及体重的影响相对较弱。目前舒尼替尼在晚期RCC的Ⅳ期临床研究已完成入组，期待进一步的研究数据。

  肾癌靶向治疗的管理

  周爱萍教授强调，在靶向治疗中，应加强不良反应管理，避免不必要的药物减量和持续时间的缩短，使患者获得最大的生存益处。在莫策（Motzer）的Ⅲ期临床试验中，当推荐剂量舒尼替尼治疗时间从6个月延长至11个月时，患者的ORR从31%提高至39%，中位OS超过2年。

  多种靶向药物如舒尼替尼、索拉非尼和替西罗莫司等在治疗过程中均会出现各种不良反应，其中疲乏、手足综合征、腹泻等发生率较高。有回顾性分析表明，抗血管生成药物的一些副作用可能与患者预后相关。在舒尼替尼治疗中，出现Ⅲ度以上高血压的患者的ORR显著高于无高血压患者，有甲状腺功能减低的患者的PFS亦显著长于无甲状腺功能减低患者。因此，靶向治疗期间应密切监测、及时处理不良反应。

  多项Ⅱ、Ⅲ期临床研究表明，舒尼替尼治疗mRCC患者时最常见的不良反应多为1~2级，出现的高血压、腹泻、乏力及甲状腺功能减退等毒性反应易管理，可能不须剂量调整或停药，但口腔炎、中性粒细胞减少、血小板减少、手足综合征和心脏毒性反应等反应可能须剂量调整或停药。对于须剂量调整的不良反应，通过加强管理即可控制，从而维持舒尼替尼的最佳剂量，使患者获得最佳的疗效和安全性。

   链接

   报告一 作为NCCN肾癌治疗指南的编者，Motzer教授在一篇题为《Targeting Renal Cell Carcinoma》的文中回顾了目前肾癌靶向治疗领域中4种新药的临床研究结果，再次肯定了舒尼替尼在RCC一线治疗中的地位，强调了2009年NCCN对晚期RCC靶向治疗药物的推荐意见，总结了迄今为止在晚期RCC领域进行的靶向药物临床试验的结果。详见《临床肿瘤学杂志》[ J Clin Oncol 2009，27（20）：3274]

   报告二 一项Ⅱ期研究显示，索拉非尼一线治疗晚期RCC的PFS与INF-α一线治疗无显著差异（5.7月对 5.6月）。作者指出，基于目前的循证医学证据，推荐索拉非尼作为无法耐受舒尼替尼一线治疗患者的可选择治疗方案，以及舒尼替尼或细胞因子一线治疗失败后的二线治疗选择。详见 [J Clin Oncol 2009，27（8）：1280]