以毒攻毒药物治疗肝癌的临床研究近况　　

A review on treating liver cancer by Yidu Gongdu drug therapy　　

曾 洁(南京中医药大学第临床医学院，江苏 南京，210029)　　

中图分类号：R 735．7文献标识码：A文章编号：1607-2286(2007)15-1341-03 证型：IAD　　

【关键词】以毒攻毒；中药；肝癌；综述　　

原发性肝癌是临床常见、预后很差的一种恶性肿瘤，以毒攻毒是治疗肝癌的最常用的方法之一。由于肝癌发病隐匿，进展迅速，往往一般的清热解毒、活血化瘀、祛痰化湿及软坚散结药物难以控制其发展，须以毒性强烈、作用峻猛的毒药“以毒攻毒”，方能遏制“癌毒”，控制病情发展。以毒攻毒药物大致可分为动物药、矿物药、植物药三类，常用的动物药有全蝎、蜈蚣、斑蝥、守宫、蛇毒、蟾蜍、土鳖虫、水蛭等；矿物类如雄黄、砒霜等；植物类药如藤黄、马钱子、生半夏、生南星、生附子、乌头等。尽管这些药物为“毒药”，有一定的副作用，但经过辨证配伍，或采用现代工艺制成中药制剂，基本无明显毒副反应，患者耐受性好。本文就近年来以毒攻毒药物治疗肝癌的临床研究作一综述。　　
1 内服　　

以毒攻毒药物与清热解毒、软坚散结、扶正益气、活血化瘀、化痰祛湿等药相配伍进行辩证治疗，或单内服，或与化疗或局部治疗联合治疗，可明显改善临床症状，提高生活质量，延长生存时间。朱学明[1]以肝积汤(蜈蚣2条配入太子参、薏苡仁、白花蛇舌草等l0昧药中)治疗晚期原发性肝癌(有明显恶液质、黄疸、腹水或远处转移之一者)26例，结果有l8例症状改善，主要表现在纳食增加、恶心呕吐消失、发热消退、胁痛缓解及黄疸好转。席玉才[2]等采用以毒攻毒药物配入其他药物治疗中晚期肝癌的疼痛，患者疼痛明显减轻。还有学者报道了扶正荡邪合剂(金钱白花蛇、壁虎等)[3]、“蛇毒胶囊”[4]以及枳朴六君子汤加味(蜈蚣、水蛭、土鳖虫等)[5]治疗肝癌，均有一定疗效。随着研究的深入，越来越多成熟的内服中成药应用于临床，如复方斑蝥胶囊[6]、慈丹胶囊[7]、金龙胶囊[8-10]、平消片[11]等都有其相关报道。　　

2 外用　　

有毒药物外用多与化瘀软坚药相配伍，主要用于改善症状特别是肝癌疼痛，也有抑制肿瘤生长的作用。上世纪80至90年代所做的临床研究较多，最近几年以毒攻毒药物外治疗肝癌的报道相对较少。刘训峰[12]用软肝消肿止痛膏(生马钱子、蟾酥、水蛭片、生南星等l8昧)外贴患处，治疗2个月后分析疗效。用超声检查来监测肿瘤增长速度，结果提示治疗组的肿块增大速度约是对照组的2／3。症状改善方面治疗组上腹饱胀、饮食量、腹水等均有不同程度改善，疼痛减轻达77．3％，用药后最快3天即有明显减轻，对照组则无明显变化。平均生存时间治疗组较对照组长86天。　　

3 中药制剂静滴　　

近年来由于中药制作工艺的改进以及中医药开发者的重视，中药制剂已由传统的汤剂、散剂、丸剂、酊剂、膏剂等剂型向注射剂型改进，开辟了中医药的新使用方法，静脉注入可使药物直接进入血液循环，大大缩短了药物进入血液循环的时间，减少了药物有效成分在胃肠道的损失，从而提高药物的有效利用率。　　

3．1华蟾素注射液　　

华蟾素是以中药中华大蟾蜍之阴干全皮为原料，经科学加工提取的抗癌注射针剂，主要活性成分为蟾毒内酯素等。该药有多种药理效应，除直接抗肿瘤、抑制癌细胞DNA、RNA合成外，还可镇痛、消炎、增强宿主的非特异性免疫功能。对肝癌的临床症状如腹胀、肝区疼痛、发热、黄疸、腹水等有较好的改善作用，且安全性较好，长期用药未见蓄积中毒现象。舒小红[13]将58例中晚期原发性肝癌病人随机分为两组，观察华蟾索注射液+5一氟脲嘧啶治疗中晚期原发性肝癌的近期疗效。A组：以华蟾素注射液+5．Fro为治疗组，B组：5．FU 0．5g～0．75g每天一次，连用5天。两组共用1～2疗程。结果：治疗组疼痛缓解率为85．0％，生活质量改善率为72．4％；对照组分别为44 4％和20．1％，两组相比均有显著差异(P<0．05)。两组不良反应均有轻微的消化道反应。得出结论为华蟾素注射液联合5一氟脲嘧啶治疗中晚期原发性肝癌能明显缓解症状，改善生活质量。此外，另有华蟾素注射液静滴联合栓塞化疗治疗肝癌的研究报道，亦有良好疗效[14]。　　

3．2 As2O3注射液　　

三氧化二砷注射液是砒霜提取物的静脉制剂，其抗肝癌机制主要有诱导凋亡、细胞毒作用、抑制肝癌细胞端粒酶活性、抗肿瘤血管生成等。应用As203注射液治疗肝癌，在常规剂量下不良反应较轻，主要为消化道反应，部分可出现有一过性肝损害，少数出现白细胞下降。秦叔逵、钱军等[l5]用As203注射液治疗原发性肝癌28例多种治疗方法无效的患者。结果PR3例，NC2例，PD4例，缓解率为10．17％。组中8例有剧烈肝区痛，其中5例(62．15％)用药后疼痛消失，止痛效应均在用药后3～5天出现，停药后仍能维持2周以上。项颖等[l6]报道，As2O3治疗l6例中晚期肝癌患者，结果CR0例，PR3例，NC9例，PD4例，有效率l8．16％。另外，朱安龙等[17]对l7例不适合手术的肝癌患者经皮下微泵给药，结果1年存活率达64．1 7％ 。　　

3．3斑蝥制剂　　

斑蝥酸钠注射液：斑蝥酸钠，是由斑蝥干燥全虫的药用成分——斑蝥素经氢氧化钠水解生成，其药理作用为干扰细胞有丝分裂，导致有丝分裂紊乱，最终导致细胞死亡。陈武进[18]应用斑蝥酸钠静注与化疗药物联合经肝动脉介入治疗中晚期原发性肝癌，病灶稳定率治疗组大于对照组，且治疗组AFP下降幅度明显高于对照组(P<0．01)。治疗组白细胞较对照组明显增高。田秀岭[19]等观察斑蝥酸钠维生素B6注射液静滴联合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗中晚期肝癌的疗效及不良反应。结果治疗组和对照组总有效率比较，差异无显著性(P>0．05)，两组进展率、生活质量提高率、毒副反应发生率、l8和24个月生存率比较，差异有显著性(P<o．05)。　　

艾迪注射液：艾迪注射液的主要成分为斑蝥、人参，其对实体瘤有明显抑制作用，能增强机体免疫功能，提高机体应激能力，与化疗、放疗同步治疗有协同增效作用。刘建辉[20]于2000年4月至2005年4月采用艾迪注射液静滴联合化疗治疗晚期原发性肝癌35例，并设立单纯化疗对照组进行对照研究，研究表明：在近期疗效、临床症状改善、生存质量方面，治疗组均优于对照组(P<0．05)。袁洪[2l]等通过艾迪注射液治疗73例中晚期肝癌患者的临床研究，得出艾迪注射液联合肝动脉灌注栓塞化疗治疗中晚期原发性肝癌可以提高有效率，改善机体免疫功能，减轻化疗药毒副反应的结论。唐求[22]等以前后对照来观察艾迪注射液治疗肝癌的疗效，结果显示治疗后患者主症、生活质量均有明显改善。　　

得力生注射液：该药为生斑蝥、生蟾酥、红参、黄芪全成分提取液，能促进癌细胞再分化及癌细胞凋亡，抑制多种癌细胞的生长，并能提高免疫功能。刘思海[23]等将2001年至2005年经立体定向适形放疗(SCRT)的原发性肝癌患者分成治疗组(SCRT+得力生静滴32例)和对照组(SCRT30例)，探讨得力生在原发性肝癌(II期、Ⅲ 期)立体定向适形放疗(SCRT)中保护肝脏功能和免疫功能的作用。采用流式细胞术对T淋巴细胞亚群CD4+和CD4+／CD8+进行了定量检测，结果发现得力生在肝癌立体定向适形放疗中有显著保护肝功能和提高外周血T淋巴细胞亚群的免疫作用。　　

3．4鸦胆子油乳注射液　　

鸦胆子油乳是鸦胆子为原料制成的针剂。其主要抗癌活性成分为苦木内酯化合物。鸦胆子油乳的抗癌作用机制是提高白细胞作用：选择性破坏癌细胞和线粒体；抑制癌细胞生长和DNA 合成，阻断癌细胞的增殖。能较好的改善肝癌患者的临床症状，且有增敏作用。贾勇士[24]等用鸦胆子油乳静脉滴注配合肝动脉栓塞化疗(TACE)介入治疗原发性肝癌34例，与同期对照组32例肝癌作比较，近期有效率55．9％，较对照组31．3％明显提高 <0．05)。临床症状改善， 降低明显优于同期对照组。李文志[25]进行类似的临床试验，得出了相似的结果。　　

4 介入治疗　　

介入治疗可使药物直达病所，直接杀死肿瘤细胞，避免机体对药物有效成分进行代谢破坏，可极大提高药物的利用率。　　

4．1经导管肝动脉灌注、肝动脉栓塞　　

4．1．1肝动脉灌注、肝动脉栓塞　　

王昌俊[26]等将晚期不宣手术的原发性肝癌患者随机分为两组各30例，治疗组采用左锁骨下动脉穿刺插管，先以华蟾素肝动脉灌注及与碘油混合作肝动脉灌注栓塞后于左锁骨下埋植导管药盒，连续肝动脉灌注华蟾素l5天，与常规行TACE组对照。结果治疗组l、2、3年生存率分别为：62．4％、33．6％和25．7％，明显优于对照组：42．6％、24．5％和17．9％。另外，刘学章[27]肝动脉灌注鸦胆子油联合化疗栓塞取得了良好疗效。　　

4．1．2中药微球栓塞　　

中药微球，是近年来研制的一种新剂型。由于微球直径具有可控性，能选择性地栓塞至肝窦前小动脉水平，栓塞后侧枝循环不易形成：中药包埋于微球中用于TACE术在发挥栓塞作用的同时可在肝内持续定位缓释，具有控释、末梢栓塞、靶向抗癌、低毒的多重功效。范健[28]等用华蟾素微球合并多柔比星、顺铂肝动脉化学栓塞治疗肝癌43例。结果4l例病人肿瘤部分缓解14％，轻微缓解54％，甲胎蛋白(AFP)水平明显降低。0．5、l和2年生存率分别为95％、5l％和29％。　　

4.2经皮瘤内治疗　　

4．2．1直接瘤内注射　　

谯朗、高俊飞[29]等观察经皮肝穿刺瘤体内注射中药制剂华蟾素注射液治疗肝癌的近期疗效，探讨其在临床应用的价值。将28例肝癌病例分为瘤体内注射华蟾素(研究组l8例)和瘤体内注射无水乙醇(对照组l0例)，治疗2月后观察疗效，治疗后从临床症状、声像图改变及血流指数变化比较，治疗组效果优于对照组。　　

4．2．2缓释剂瘤内注射　　

中药制成缓释剂进行瘤内注射，可以延长抗癌中药在瘤内滞留的时间，避免瘤内峰值浓度出现，从而延长药物对肝癌细胞的作用时间，减轻对肝脏的刺激及对机体的毒性反应。陈赫等[30]将56例癌灶中晚期肝癌患者随机分为两组，治疗组(29例)：在超声引导下经皮肝穿刺瘤内注射去甲斑鳌素．泊洛沙姆407(NarD— P407)缓释剂，对照组(27例)：瘤内注射无水乙醇，对两组分别进行临床疗效观察。结果在生活质量、实体瘤变化及实验室指标变化方面两组疗效比较无显著性差异(P>0~05)：在生存期方面，l2个月生存率治疗组为31．0％，对照组为22．2％，有显著性差异(P<o．05)。目前，中药缓释剂局部瘤内注射的临床报道尚不多见。　　

综上所述，以毒攻毒药物在肝癌中的应用，已由中药辨证配合局部治疗、化疗，发展到用中药提纯制剂静脉滴注、介入治疗或中西药合用介入治疗，特别是中药的介入治疗，能使药物直达病所，大大地提高了临床药效，降低了患者的毒副反应，使患者的生活质量得到明显改善，生存时间得到延长。可以相信，随着科技的飞速进步，必将有更高疗效及低毒的以毒攻毒中药制剂面世，给肝癌治疗带来新的希望。　　

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