卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤。在美国每年卵巢癌瓶发病例为22220例，死亡病例为16210例，致死率为妇科恶性肿瘤之首。由于卵巢解剖位置深居盆腔，卵巢癌早期又缺乏特异性症状，且迄今尚无成熟的卵巢癌早期诊断方法，故确诊时约70％已属晚期。卵巢癌的初次治疗包括最大限度的肿瘤细胞减灭术并辅以铂类为基础的联合化疗，经过初次治疗70％～80％的卵巢癌患者能获得临床缓解。然而不幸的是，60％～75％的患者终将复发，且大多数发生在初次治疗后的2年内。目前，对卵巢癌初次治疗的模式在国内外基本已规范化，然而，对难治性与复发性卵巢癌的治疗并无成熟的标准可循，现对难治性与复发性卵巢癌的诊治问题进行探讨。

1难治性与复发性卵巢癌的分类
复发性卵巢癌一般可分为2种类型：一是铂类药物敏感型，是指卵巢癌患者在满意的肿瘤细胞减灭术并辅以铂类为基础的联合化疗后已经获得完全缓解，停止化疗6个月后复发者；二是铂类药物耐药型，指卵巢癌患者经过初次手术+化疗后已获得完全缓解，但在停止化疗后6个月内复发者。难治性卵巢癌指卵巢癌患者在化疗过程中一直未达完全缓解。明确难治性与复发性卵巢癌的分类对制订治疗方案非常重要。
2复发性卵巢癌的诊断
卵巢癌复发的证据有：临床治疗完全缓解后：(1)身体检查发现肿块。(2)胸腹腔积液。(3)肿瘤标志物升高。(4)影像学检查发现肿块。(5)发生不明原因的肠梗阻。以上各项只要存在1项，即可考虑肿瘤复发；如出现2项，则肿瘤复发的可能性更大。当然病理学依据(包括组织学和细胞学)是诊断的金标准。
CA125在卵巢上皮性癌的随访中起重要作用。85％的复发性卵巢癌伴有肿瘤标志物升高，且往往先表现为肿瘤标志物升高，平均约4个月后出现临床复发。然而CA125在复发性卵巢癌中的诊断价值亦有一定的局限性，研究认为其阳性预测值较高，可达96％；而阴性预测值则较低，有报道仅44％。因此，在卵巢癌的随访中，如CA125升高则需高度怀疑复发，而CA125正常则不能排除复发。
影像学检查在复发性卵巢癌的诊断中起重要作用，传统的影像学检查方法有超声，特别是彩色多普勒超声，计算机断层显像(CT)或磁共振成像(MRI)。近几年正电子发射断层显像(PET)作为放射性成像的新技术，正逐渐在临床推广使用，目前报道较多的正电子核素标记的放射性物质是F标记脱氧葡萄糖(F—FDG)。PET在复发性卵巢癌的诊断中显示了较传统影像学方法更高的敏感性和特异性，从而起到早诊断、早治疗的作用。对于CA125升高但传统影像学检查阴性的高度可疑复发患者PET的诊断价值更大。有文献报道PET诊断复发性卵巢癌的敏感性为87％，而传统的影像学检查方法仅53％⋯。
3难治性和复发性卵巢癌的治疗卵巢癌一旦复发，基本无治愈的可能。因此，与初发卵巢癌治疗目的是为了治愈疾病不同，复发性卵巢癌的治疗目的主要是控制症状、改善生存质量以及延长生存时间。针对复发性卵巢癌所采取的治疗主要是补救化疗和再次手术。另外，也可适当应用放疗、生物治疗、激素治疗等方法。
3．1补救化疗补救化疗是复发性卵巢癌的主要治疗方法，具有重要的地位。但对于化疗方案的选择却无统一标准。总体上补救化疗应根据患者对初次化疗的反应性、无铂化疗间期、毒副反应以及费用等综合考虑制订方案。治疗时间可以至疾病进展，或出现不能接受的毒性反应或临床再次完全缓解。
3．1．1铂敏感复发性卵巢癌因这类患者再次使用铂类药物的敏感性为30％，故对于铂敏感复发性卵巢癌化疗首选的方案仍为铂类为基础的联合治疗，即所谓“重用原则”。目前有两项大样本临床试验表明对于铂敏感复发性卵巢癌患者给予铂类为基础的联合化疗疗效更优于单药化疗。在ICON4研究中，802例患者参与了该临床试验并被随机分组在泰素+铂类组或铂类单药组，经过42个月的随访发现联合化疗组中位生存时间较单药组延长5个月，中位疾病无进展时间亦延长了3个月。另一个临床试验AGO将356例患者随机分在吉西他滨+卡铂组或单药卡铂组，随访至今17个月亦初步显示了联合化疗组的优越性。因此，对于铂敏感复发性卵巢癌患者，化疗可仍然首选以铂类为基础的联合化疗；如患者对非铂类药物有显著的毒性，也可选用卡铂或顺铂单药化疗；如患者对铂类药物的毒性严重，则可选用其他二线药物如吉西他滨、脂质体阿霉素、泰素等。

3．1．2难治性和铂耐药复发性卵巢癌难治性卵巢癌患者对铂类药物基本无反应性，不宜继续使用。铂耐药复发性卵巢癌患者对再次铂类药物治疗的反应率仅为10％。对这两类患者制订治疗方案时必须改选其他化疗药物，尤其重视患者的生存质量。目前可供选择的二线化疗药物有拓扑替康，脂质体多柔比星，口服依托泊苷(VP一16)，六甲密胺，吉西他滨，异环磷酰胺，长春瑞滨，多西他赛，草酸铂，依立替康等，但是这些二线化疗药物总的有效率只有10％一20％左右；对未曾用过紫杉醇的患者可推荐采用紫杉醇。
美国综合癌症网络(NCCN)建议如患者连续对两个单药无效则很难从进一步的化疗中获益，建议转入最佳支持治疗或参与临床试验。因此，对这两类患者没有首选的药物，要根据患者的具体情况如化疗毒性反应、经济状况、病情及生活状态综合考虑，鼓励患者参与临床试验。
3．1．3补救化疗时机的选择在卵巢癌复发时，一般CA125升高较临床出现可测量病灶早3—6个月，平均约4个月，因此，对单纯CA125升高而无可测量病灶的患者何时实施化疗一直存在争议。主张尽早化疗的理由是治疗越早对化疗越敏感，延期化疗加重了患者的心理负担；然而，多数作者认为因补救化疗是一种姑息性治疗，不可能使疾病治愈，不必过早开始。至今尚无研究表明在CA125升高时即化疗较出现可测量病灶后再化疗能给患者带来更多的益处，目前有2项临床研究正在进行以期明确卵巢癌复发后的治疗时机。
3．2二次肿瘤细胞减灭术因复发性卵巢癌的不可治愈性和病灶的多灶性，化疗被认为是其标准治疗，二次肿瘤细胞减灭术的重要性亦远远不及初次手术，但对于部分复发性患者二次肿瘤细胞减灭术能带来益处。
3．2．1二次肿瘤细胞减灭术的目的和意义对复发性卵巢癌实施二次手术的目的一是切除或减灭病灶，二是解除症状。其意义在于：(1)切除大部分肿瘤组织后，剩余肿瘤组织中有较高比例细胞进入增殖周期，从而提高了化疗的敏感性。(2)切除血供差的大的肿瘤团块，残留小病灶血供较好，对化疗敏感性亦增强。(3)缓解症状。
3．2．2二次肿瘤细胞减灭术的适应证并非所有的复发性卵巢癌均适合再次手术，对复发性卵巢癌实施二次肿瘤细胞减灭术有一定指征，只有掌握指征经过筛选后施行才可能给患者带来益处。综合近几年的文献认为以下情况可适合行二次肿瘤细胞减灭术：(1)铂类化疗敏感型患者，即初次化疗后的无疾病间期至少>6个月。(2)单一复发病灶或多发病灶估计可切净者。(3)无不可切除的腹腔外或肝转移病灶。(4)全身状况良好，可耐受手术。(5)患者及家属充分知情并同意p。
3．2．3二次肿瘤细胞减灭术的疗效影响二次肿瘤细胞减灭术疗效的主要相关因素有：(1)初次化疗后的无疾病间期，此间期越长，术后的生存期亦越长。(2)初次肿瘤细胞减灭术的理想程度亦显著地影响了二次肿瘤细胞减灭术后的生存期。(3)二次肿瘤细胞减灭术的理想程度是最重要的与生存相关的因素，残余灶越小预后越好，当残余灶<1cm时认为达到理想减灭，术后无肉眼残留者疗效最佳。二次肿瘤细胞减灭术时肠道切除的概率较高，据文献报道，结肠切除的概率为20％一51％，小肠切除的概率为6％一2l％，另外，部分患者还需行肠道造口术。。
3．3放疗卵巢上皮性癌对放疗有一定的敏感性，一般用于晚期复发性卵巢癌的姑息治疗。放疗在复发性卵巢癌中的应用有：(1)在化疗、手术的基础上，放疗作为辅助治疗可与化疗协同起抗癌作用。(2)对于局部未控或单个转移或复发病灶但不宜手术或化疗耐药者，放疗作为姑息性补充治疗。放疗的禁忌证有：腹腔广泛粘连，既往有肠梗阻史，腹腔严重炎症，炎症性肠病等。放疗的方法根据肿瘤部位、大小酌情选择外照射、腔内照射以及两者联合照射。
3．4生物治疗生物治疗包括基因治疗和免疫治疗，是肿瘤治疗的第4种模式。卵巢癌的基因治疗包括修正基因疗法、自杀基因疗法等。免疫治疗在卵巢癌中的应用近几年进展较快，主要策略有：肿瘤疫苗、抗体、细胞因子以及过继性淋巴细胞等多种主动和被动免疫治疗。目前抗体治疗的研究较多，针对CA125和血管内皮生长因子(VEGF)的抗体已在临床试验中显示了一定的疗效，另外，尚有多种抗特异性抗体亦已进入临床试验，免疫治疗将在卵巢癌的治疗中发挥积极作用。
3．5激素治疗流行病学研究表明甾体激素与卵巢癌的发生有关，促性腺激素、雌激素和雄激素可能是致病因子，而促性腺激素释放激素(GnRH)、孕激素则是保护性因子。实验研究表明卵巢癌细胞亦表达激素受体。已有激素治疗药物进入卵巢癌临床试验，大多数用于复发性和难治性卵巢癌的治疗，结果表明激素治疗具有一定的疗效和较少的副反应。
他莫西芬属于选择性的雌激素受体调节剂，在卵巢癌细胞中通过竞争性地结合雌激素受体而发挥抗雌激素的作用。据报道应用他莫昔芬治疗复发性卵巢癌总的反应率达13％，其中完全反应率4％，部分反应率9％J。孕激素也被广泛用于化疗失败的复发性卵巢癌的治疗，通过对l3个试验432例患者的综合分析，发现孕激素治疗复发性卵巢癌的完全反应率为2．3％，部分反应率为4．9％[6i。由欧洲癌症研究和治疗中心对GnRH拟似物(1euprol—ideacetate，亮丙瑞林)用于至少对一种化疗方案无效的难治性或复发性卵巢癌患者进行的临床试验，结果显示在68个中位问期为6个月(范围3—21个月)的可评价患者中，11个患者疾病稳定。疾病稳定患者的中位生存期为l7个月，而所有患者则是4个月。因此，GnRH拟似物可能对复发性卵巢癌患者提供了一种中等有效的补救治疗，甚至在一些病例中可能实现长期持续的疾病稳定。由于应用GnRH拟似物没有明显的副反应，因此，对于不能耐受或接受化疗的患者来说仍然是一种有效的选择。Verschraegen等报道了GnRH拮抗剂西曲瑞克(eetrorelix)对l7个铂类耐药的卵巢癌患者进行了临床试验的结果，其中18％患者获部分缓解，35％的患者疾病稳定1～12个月。因此，西曲瑞克有一定的抗难治性卵巢癌的活性，并且患者耐受性好。GnRH拮抗剂与GnRH拟似物相比，其优越之处是前者能产生对促性腺激素即刻的和快速的抑制作用，而没有GnRH拟似物的起始刺激促性腺激素释放的作用，但对于此2类药物在卵巢癌治疗中的作用尚没有进行随机试验比较。

卵巢癌是一种内分泌相关的恶性肿瘤，在卵巢癌发病机制中激素调节机制是否是关键性的仍然不清楚。需要更多的研究来更好地理解这些机制，从而给出更有效的激素治疗。
综上所述，复发性卵巢癌的治疗应根据循证医学的原则对患者实施个体化、分层的综合治疗。对于铂敏感型复发性卵巢癌再次治疗有较好的效果，应积极采取化疗和(或)手术等治疗，以期延长患者的生存期；而对于铂耐药和难治性卵巢癌则应更多地考虑到患者的生存质量和各种治疗的毒副反应。