前列腺癌：发病率高，骨转移常为最终转归

既往东西方前列腺癌发病率相差很大。在欧美，前列腺癌发病率在所有肿瘤中位居第二位，仅次于肺癌，死亡率也很高，而东方国家发病率低，所以既往研究认为前列腺癌发病与种族及生活环境相关。近年来东西方饮食结构差异减小，东方国家前列腺癌的发病率也急剧上升。2002年来自上海的数据显示，前列腺癌发病率高达11.5例/10万人。前列腺癌可能会演变成为对中国老年男性威胁最大的疾病。

前列腺癌进展至一定阶段常出现骨转移，骨转移常为前列腺癌的最终转归。骨转移造成的骨痛、病理性骨折严重影响患者生活质量。

前列腺癌骨转移的诊断及治疗

诊断方面目前常用骨扫描，但常发现假转移灶，可能为关节部位炎症或损伤。也可采用X线片、核磁共振成像及病理学方法。

目前多采用综合治疗，包括内分泌治疗、放射治疗、放射性核素及药物治疗等。前列腺癌为雄激素依赖性，手术去势（睾丸切除术）简单有效，但目前较少应用。骨转移早期对内分泌治疗敏感，多采用药物去势治疗；后期部分患者会转为雄激素非依赖性而对内分泌治疗无反应。通常认为，任何治疗阶段的骨转移患者都可应用双膦酸盐药物治疗。药物治疗可缓解骨性疼痛，预防和降低包括病理性骨折在内的骨相关事件发生，提高患者生活质量。

氯膦酸盐：提高生存率，用药简便

氯膦酸盐为治疗前列腺癌骨转移的较好选择。据最近发表于《柳叶刀·肿瘤学》杂志的一篇文章报告，氯膦酸盐可提高前列腺癌骨转移患者生存率。因此，前列腺癌出现骨转移时应该常规长期使用氯膦酸盐，使得更多的中国患者获益。

氯膦酸盐（固令，拜耳医药保健有限公司）为不含氮的双膦酸盐，口服应用，经肠道吸收后作用于转移灶，方便患者应用，并符合“能内科治疗尽量不手术，能口服尽量不静脉”这一人文原则。2009年，中华医学会泌尿外科学分会针对前列腺癌诊治制订了新版指南，其中提到口服制剂方便患者长期使用。

相关链接

双膦酸盐

焦膦酸盐类似物，药物分类取决于侧链类型。可用于治疗恶性肿瘤骨转移造成的高钙血症和骨相关事件。

不含氮类双膦酸盐

侧链不含氮元素的一类双膦酸盐，主要为氯膦酸盐。有口服和静脉两种剂型。

含氮类双膦酸盐

侧链含氮元素的一类双膦酸盐，仅有静脉剂型。

氯膦酸盐提高前列腺癌骨转移患者生存率文献解读
北京大学第一医院泌尿外科 龚侃

中华医学会泌尿外科学分会全国青年委员，国际林岛综合征（VHL） 协会国际咨询委员，欧洲泌尿外科协会会员。中华医学会泌尿外科分会《前列腺癌诊断治疗指南》编写组秘书。

2001年于北京大学医学部北京大学第一医院获医学博士学位。2009年1月～7月，由国家留学基金委与北京大学 “青年骨干教师培训计划” 联合资助，作为临床医学访问学者被派赴美国罗切斯特和加州大学洛杉矶分校（UCLA）医学中心进修学习。

参考文献：

1. Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MKB，et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. www.thelancet.com/oncology 2009，DOI:10.1016/S1470-2045(09)70201-3.

2. Powles T, Paterson A, McCloskey E, et al. Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer. Breast Cancer Res 2006, 8(2):R13.

文献回顾

自1994年起，为评估氯膦酸二钠对前列腺癌骨转移症状进展的辅助治疗效果，英国医学研究理事会（MRC）开展了一项多中心随机双盲安慰剂对照试验（PR05）。《柳叶刀·肿瘤学》杂志的这篇文章根据PR05试验的后续研究，报告了关于长期生存率的最终分析。【1】

研究方法 1994年～1998年PR05试验纳入311例前列腺癌骨转移患者（M1），所有患者接受标准内分泌治疗。以中心随机化方法对患者分组，分层因素包括：治疗中心、开始长期激素治疗的时间（≤6周或＞6周）、激素治疗类型（单药或完全雄激素阻断治疗）和患者世界卫生组织（WHO）一般状况分级。分组后患者随机接受辅助治疗，并分别每日口服氯膦酸二钠4粒或安慰剂3年。根据英国国家卫生信息中心数据，对英格兰和威尔士登记的有治疗意向的患者（278例）行长期生存率评价。

结果 中位随访时间11.5年。278例前列腺癌骨转移患者中，258例（93%）死亡。氯膦酸二钠治疗组和安慰剂组5年生存率分别为30%和21%，10年生存率分别为17%和9% 。与安慰剂组相比，氯膦酸二钠治疗组患者在10年总生存率方面获益[风险比（HR）=0.77, 95%可信区间（CI） 0.60～0.98，P=0.32]。

结论 长期临床试验数据表明，对于激素治疗的前列腺癌骨转移患者，不含氮类双膦酸盐药物氯膦酸二钠能够提高长期生存率。

讨论与解析

总体生存率对前列腺癌骨转移患者来讲，是重要的长期评估指标 ，具有明确临床相关性。

迪恩利教授既往曾根据PR05试验结果报告，对前列腺癌骨转移患者应用氯膦酸二钠可有效延长存在骨转移症状患者无疾病进展生存时间（HR= 0.71，95% CI 0.56～0.92），使因症状进展而需进一步治疗的间隔时间及碱性磷酸酶和血清前列腺特异性抗原（PSA）维持在最低点的时间均增加。尤其对于伴预后较差指标（如：碱性磷酸酶和血肌酐水平升高）的患者，早期应用氯膦酸二钠治疗可相对获益。通常认为伴碱性磷酸酶水平升高的患者会有成骨活性增加，迪恩利教授推测疾病进展患者同时也存在高度的破骨细胞活性和骨质溶解，早期使用双膦酸盐类药物治疗可改善上述情况。肌酐水平升高可能降低双膦酸盐类药物排泄，因而造成相关药物浓度越高，生物效应就可能越好。

双膦酸盐类药物主要作用是降低破骨细胞活性，促使骨质再吸收，其作用还包括减少肿瘤生长因子产生、抑制肿瘤细胞粘附骨基质、诱导肿瘤细胞凋亡等。还可治疗多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌及恶性肿瘤引起的高钙血症。前列腺癌以成骨性转移为特征，而破骨细胞活性是骨转移的前提还是其存在的结果？目前尚存争议。迪恩利教授研究表明，氯膦酸二钠疗效似乎限于骨转移进展阶段，因而更支持后者。但2006年一项随机安慰剂对照研究对可手术的无骨转移乳腺癌患者采用氯膦酸盐治疗2年， 随访10年后发现，氯膦酸盐减小了无骨转移乳腺癌患者骨转移发生比例（HR=0.692，P=0.043）,并提高患者总体生存（HR=0.768， P=0.048）。【2】该研究提示，不含氮的氯膦酸盐对于乳腺癌骨转移有一定的“预防”作用。目前正在北美地区进行的NSABP-34研究，纳入3000余例可手术的无骨转移乳腺癌患者，应用氯膦酸盐治疗，我们期待这项研究会提供一个令人满意的答案。

总结

接受标准内分泌治疗的前列腺癌骨转移患者早期加用氯膦酸盐可提高患者总生存率。PR05是第一项证实其有效性的试验。氯膦酸盐在无转移前列腺癌患者中的有效性，我们期待更多临床试验研究数据进一步加以证实。氯膦酸盐作为不含氮的双膦酸盐，是目前唯一将研究重点集中到“提高患者生存率”的膦酸盐类药物，并已在前列腺癌和乳腺癌领域取得令人鼓舞的结果。我们有理由相信，关于氯膦酸盐更全面的临床研究会给医学界带来更多惊喜