术前新辅助放化疗方案的探索研究

    在第15届欧洲癌症大会暨第34届欧洲肿瘤内科学会年会（ECCO15-ESMO34）上，局部进展期结直肠癌的治疗进展主要集中在改善术前新辅助放化疗方案疗效及患者的生存预测方面。

    目前，直肠癌新辅助放化疗方案的标准模式是盆腔局部放疗联合同步氟尿嘧啶类药物化疗，放疗剂量一般为45~50.4 Gy。两项重要临床研究（EORTC22921和French9203）已证实，45 Gy盆腔放疗联合5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（LV）化疗能显著降低直肠癌的局部复发率。此后，探索研究的重点主要集中在以下两个方面：①如何改善术前同步放化疗方案以提高疗效，改善策略包括应用口服氟尿嘧啶类药物及在氟尿嘧啶类药物基础上联合其他化疗药物或靶向药物等；②如何评价和减少术前同步放化疗方案的急性和远期不良反应。

    改善术前同步放化疗方案

    在本届会议上，英国圣詹姆斯肿瘤学院的塞巴格-蒙蒂菲奥里（Sebag-Montefiore）医师从以下几个方面总结了目前正在研究的各种术前治疗方案。

    口服氟尿嘧啶类药物 在晚期直肠癌一线治疗和辅助化疗方面，以卡培他滨为代表的口服氟尿嘧啶类药物的疗效与静脉给药的5-FU+LV化疗方案相当，已获得Ⅱ、Ⅲ期临床研究证据。基于Ⅰ/Ⅱ期研究结果，目前卡培他滨常用的化疗方案是每周给药5天或7天。

    联合其他化疗药物 从理论上讲，术前同步放化疗能使患者早期接受有效的全身治疗、提高局部治疗效果，尤其能提高R0切除率并争取降期后的保肛机会。既往Ⅱ期研究显示，奥沙利铂胃肠道毒性较小，与氟尿嘧啶类药物及放疗联合无毒性重叠，不会影响放疗剂量和手术时机。但在2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，两项Ⅲ期临床研究（STAR和ACCORD）表明，在标准放化疗方案基础上联合奥沙利铂并不能提高病理缓解率，反而增加急性毒性反应。虽然联合奥沙利铂后降低了远处转移率，但其对生存的影响仍有待评估。

    联合靶向药物 已有一些Ⅰ/Ⅱ期临床研究证实了在新辅助放化疗基础上联合靶向治疗的安全性。本届会议的壁报亦有三项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（摘要号：西妥昔单抗6019、贝伐单抗6037和帕尼单抗6045）得出类似结论，但目前尚缺乏Ⅲ期临床研究的证据。

    因此，Sebag-Montefiore医生认为，盆腔局部放疗联合同步氟尿嘧啶类药物的化疗方案仍是目前标准的术前治疗方案，其他方案须通过Ⅲ期临床研究数据来证实。

    评价术前同步放化疗的不良反应

    荷兰学者评价了Dutch TME研究中患者的远期不良反应。该研究术后随访5年的结果显示，术前放化疗是性功能异常及便失禁发生的风险因素。
    同时，挪威布伦德恩根（Braendengen）报告了一项Ⅲ期随机对照研究。该研究共纳入207例不可切除的直肠癌患者，随机分为术前放化疗组和术前放疗组。结果显示，放化疗组和放疗组的5年生存率分别为66%和53%，对105例存活患者中74例患者的不良反应的调查显示，放化疗组的造口率和肠梗阻发生率略高，但整体而言，两组患者在肠功能、排尿功能、便失禁及性功能损害方面均无显著差异，表明术前放化疗并未显著增加远期不良反应。

    Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者的生存预测

    Ⅱ期结直肠癌患者的复发率为25%~35%，Ⅲ期患者的复发率为25%~45%。对于Ⅱ期患者，术后是否应进行辅助治疗存在争议，因为既往研究表明，仅有2%~3%的患者可从辅助化疗中获益。因此，寻找术后复发的高危因素以甄别Ⅱ期患者术后是否需要化疗十分重要。

    目前公认的风险因子包括T4、肠穿孔、病理分级高及淋巴结数目少于12个等。此外，有研究表明微卫星不稳定（MSI）高表达是复发风险较低的预测因子。

    肿瘤间质与预后

    在本届会议上，梅斯克（Mesker）等探讨了肿瘤间质与Ⅰ/Ⅱ期患者预后的关系。

    该研究检测了135例Ⅰ/Ⅱ期患者肿瘤标本间质及与间质表达相关的转化生长因子β受体2（TGF-β R2）、SMAD4及β环连蛋白（β-catenin）。结果显示，高间质者和低间质者的5年生存率分别为15.2%和73.0%（P<0.0001)，校正肿瘤分期及淋巴结状态后的多因素分析表明，间质高低仍是独立预后因素（P<0.001），且高间质伴SMAD4缺失人群为高危人群（P<0.001）。作者认为，肿瘤间质及SMAD4状态可作为TNM分期的补充，成为独立的预后因子。

   肿瘤基因及基因组学与预后

    KRAS和BRAF基因突变与晚期结直肠癌疗效的关系已得到证实。在Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者的预后研究中，亦有相似研究结果报告。

    在本届会议上，荷兰研究者托伦那（Tollenaar）等发表了一项关于基因标签（Gene signature）与Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者预后的关联研究。研究者利用Agilent 44K寡核苷酸阵列分析，确定了180例Ⅰ~Ⅲ期患者的基因标签，命名为Coloprint（包含38个与预后相关的基因探针），并将其与这些患者的预后交叉印证。

    为证实该Coloprint基因标识的可靠性，研究者将其与另一独立队列的178例Ⅱ/Ⅲ期患者进行了预后分析。结果显示，39%的患者为Coloprint高风险，61%为低风险，高风险组和低风险组患者的无远处转移生存（DMFS）有显著差异，5年DMFS率分别为89%和62%。对于Ⅱ期患者，高风险组和低风险组的5年DMFS率分别为91%和72%（P=0.015）。另外，该研究未发现KRAS、BRAF及PI3K基因突变与预后的关系。

    研究者认为，Coloprint是Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者的预后指标，结合传统的预后因子，可筛选出在辅助化疗中最有可能获益的患者。