西妥昔单抗加入一线治疗显著延长非小细胞肺癌总生存期1.2个月，所有组织学亚型均可获益。

FLEX研究背景
世界范围内，肺癌是导致男性肿瘤患者死亡的第一位癌症类型，在女性人群中列第二位；每年大约975 000男性和376 000女性死于肺癌。肺癌中约80%为非小细胞肺癌（NSCLC）， 大多数的NSCLC患者在诊断时就已经处于难治的晚期。在5年生存率方面，相比于肠癌的65%、乳腺癌的89%和前列腺癌的99%而言，肺癌的5年生存率只有16%左右。肺癌因此成为全世界肿瘤治疗的一大难题。

80%左右的NSCLC存在表皮生长因子受体（EGFR）的表达、过度表达和突变，这与肿瘤的生长、转移和预后不良密切相关。分子靶向治疗药物能够通过抑制EGFR信号转导通路发挥抗肿瘤作用。

国际上多项Ⅱ期临床研究结果以及Ⅲ期研究的初步结果都显示，西妥昔单抗一线应用有延缓肿瘤进展，延长NSCLC患者生存期的作用（表 1）。FLEX研究是一项多国家参与的前瞻性Ⅲ期临床研究，目的是证明与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗一线治疗晚期NSCLC的生存优势。

FLEX研究设计

患者的入选标准为年龄在18岁以上、NSCLC Ⅲb~Ⅳ期、免疫组化（IHC）检测EGFR表达、ECOG PS 0/1或2、无已知的脑转移、未曾接受化疗或抗EGFR治疗。FLEX研究入组的患者包括了NSCLC所有的组织学亚型（包括了鳞状细胞癌和腺癌），其中ECOG评分2分即预后相对较差的患者占17%，94%的患者为Ⅳ期。
1100多例符合入选标准的NSCLC患者被随机分为两组：一组接受西妥昔单抗（初始剂量400
mg/m2，然后250mg/m2，qw）联合标准的NP（顺铂80mg/m2  d1，长春瑞滨25或30 mg/m2 d1, 8；q3w）方案的治疗；一组进行单纯NP方案治疗。FLEX研究的第一终点是总生存期（OS），第二终点包括有效率、无疾病进展生存期（PFS）、疾病控制率和安全性等。
表1 应用西妥昔单抗治疗NSCLC的若干大型研究

图1 FLEX试验中的总生存图示
LEX研究结果

在一线治疗方案中，接受西妥昔单抗治疗的患者生存期显著延长（图1），相对单纯化疗组，西妥昔单抗联合化疗组的患者中位生存期延长了1.2 个月（10.1个月 vs. 11.3个月，P=0.044）而且这一生存优势在所有组织学类型的亚组中都得到体现。

第二终点，西妥昔单抗联合化疗组显著优于单纯化疗组：有效率（36% vs. 29%，P=0.012），至治疗失败时间（TTF为4.2个月vs. 3.7个月，P=0.015）。但是，PFS两组一样均为4.8个月。

安全性方面，西妥昔单抗临床应用总体耐受性较好，在中性粒细胞减少、痤疮样皮疹、腹泻及输液反应方面，西妥昔单抗联合化疗组稍高。有证据表明，痤疮样皮疹发生率高预示着西妥昔单抗治疗的预后较好，且这些反应与前期的研究结果一致，可以预料、易于控制。

FLEX研究结论

目前，NSCLC的一线治疗标准是以铂类为基础的双药联合化疗方案。迄今为止，西妥昔单抗成为第一个一线联合化疗的EGFR阻断剂，且对所有组织学亚型NSCLC患者均能获得显著延长生存获益的药物。

FLEX研究数据证实了先前完成的西妥昔单抗一线联合化疗NSCLC的早期结果，显示在化疗基础上加西妥昔单抗后提高有效率并且延长生存期。

■问与答

解读FLEX研究

FLEX研究中，为什么西妥昔单抗延长了OS，而PFS无变化？

FLEX研究中，PFS没有差异不影响西妥昔单抗联合化疗给NSCLC患者带来生存获益的结论。
   
首先，虽然许多研究显示，PFS能够预测OS，然而PFS容易受客观因素的影响，尤其在开放性的研究中，很容易产生大的偏差，因此PFS只能作为OS的替代终点，OS才是真正让患者带来获益的金标准。
其次，西妥昔单抗联合化疗组患者使用EGFR-TKI的比例显著少于单纯化疗组（17% vs. 27%，P<0.05），这可能是导致PFS无差异的原因之一。
   
再次，由于西妥昔单抗每周给药1次，而单纯化疗组患者每3周1次，因此西妥昔单抗联合化疗组的随访更加频繁、更易引起研究人员关注，这一无意识的偏性就有可能造成在一定程度上缩短了PFS或延长了对照组的PFS，导致两组患者的PFS无差异。
   
最后，除抑制EGFR信号转导通路外，西妥昔单抗还可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于肿瘤细胞（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，ADCC）。若真是如此，应表现在迟发的后续性反应上，如1.5~2年的生存率上（前期LUCAS 研究中，1年生存率为33% vs. 26%，2年生存率为16% vs. 0%，两条线呈逐渐分开趋势）。FLEX研究中，因时间尚短，西妥昔单抗的ADCC作用还未充分得以表现。

OS延长1.2个月，没有贝伐单抗效果好？

西妥昔单抗和贝伐单抗的OS结果并无可比性，不能简单地从OS数据进行评价。
   
贝伐单抗的OS数据主要来源于2个关键的临床研究——E4599和Avail。在Avail研究中，贝伐单抗对OS无显著疗效；在E4599中，相比于单纯化疗组，贝伐单抗联合化疗组的中位生存期延长了2.3 个月（10.2个月 vs. 12.5个月，P=0.007），但同时贝伐单抗联合化疗组患者的3~4级不良反应（出血、高血压、中性粒细胞减少、血小板减少）同样显著高于对照组，达到统计学差异。
重要的是，E4599研究与FLEX研究并不具可比性，因为两项研究的入选人群特征不同。E4599研究入选的是ECOG 0~1的人群，其中女性占42%，腺癌占88%，Ⅳ期患者仅占74%，而FLEX研究入选的是ECOG 0~2（2分的人群占17%）的人群，其中女性只占27%，腺癌只占44%，而Ⅳ期患者高达94%。因此，FLEX研究的总体人群生存期本身就较短，入选的是更加普遍的具临床代表性的治疗人群。
具体分析亚组人群的疗效，可以发现两项研究的结果并无明显差异。E4599研究中Ⅳ期患者的风险比为0.87，E4599研究ECOG 1分的人群风险比为0.83。E4599研究入选的人群包括白人和非洲裔美国人，两类人群风险比分别为0.83和0.46。FLEX研究入选的人群主要是白人和亚洲人群（香港、台湾、新加坡、韩国）。此外，E4599研究对女性患者并未显示出明显治疗益处，风险比为0.98。

亚洲人群的疗效？

FLEX研究中，亚洲人群OS数据并未达到统计学显著性差异，然而这一结果并无说服力。
   
首先，亚洲人群总生存率本身就高于白人，中位生存期分别为个19.5月和9.6个月。其次，亚洲人群样本量小，仅121例（占10%），不足以代表整个人群；更重要的是，FLEX研究中亚洲人群腺癌患者比例（72%）、女性患者比例（46%）、不吸烟的患者比例（52%）均明显高于白人患者，且亚洲人群后续接受EGFR-TKIs的比例达61%，显著高于白人人群（17%），这都是直接影响研究结果的重要因素。
   
此外，亚洲人群的两组中腺癌和EGFR-TKIs后续治疗分配的不平衡均有利于单纯化疗组，形成了预期结果的倒置。因此，并不能从亚洲人群的OS数据得出明确的结论。相反，提示我们在临床研究中控制各亚组中的各种条件的平衡重要性。

接受西妥昔单抗联合化疗的患者是否有必要维持西妥昔单抗治疗？

有关EGFR单克隆抗体的研究都设立了维持治疗方案。FLEX研究中，80%的符合维持治疗标准的患者（化疗4个周期后无PD或不可耐受的毒副反应）使用了西妥昔单抗维持治疗。因此，对这些患者应维持西妥昔单抗治疗，在4~6周的西妥昔单抗联合化疗后的理想治疗方案还有待进一步的研究。若ADCC起到后续治疗作用的理论得到进一步证实，还可能开辟更更新的治疗研究领域和方向，如与抗CTLA-4单抗的联合应用等。

肺癌患者是否有必要检测K-ras？

K-ras 突变体可以预测西妥昔单抗治疗结直肠癌的疗效，而K-ras在肺癌患者中突变比例低，尤其是亚洲人群。因此目前来看，肺癌患者并无必要检测K-ras 突变体。

开始西妥昔单抗治疗前是否需要检测EGFR表达水平？
   
西妥昔单抗发挥抗肿瘤作用依赖于肿瘤细胞EGFR的表达，而15%的肺癌患者免疫组化（IHC）检测EGFR表达呈阴性。FLEX研究中，入选患者IHC检测至少一个细胞EGFR表达阳性，因此IHC检测EGFR表达阳性应成为使用西妥昔单抗治疗的患者筛选标准之一，而且也是患者能够从西妥昔单抗治疗获益的预测因素之一。FLEX研究后续回顾性分析将明确EGFR表达与疗效的关系。

FLEX研究的重要意义

FLEX研究证明，继头颈部鳞癌、结直肠癌之后，肺癌成为第三个使用西妥昔单抗治疗后能显著提高生存期的肿瘤类型。
奥地利维也纳大学临床肿瘤专家Robert Pirker教授作为这项临床研究的牵头人对此结果作出如此评价。“这一临床研究结果将为非小细胞肺癌的一线治疗提供了新的选择，无论肿瘤是哪种组织学亚型都会从新的治疗方案中获益，这也将成为一线非小细胞肺癌治疗的新标准。”