很多乳腺癌是激素依赖性的，作为经典的雌激素受体（ER）抑制剂，他莫昔芬一直是ER阳性乳腺癌患者外科治疗和化疗后最常用的内分泌治疗药物。但越来越多的临床研究显示，对于绝经期乳腺癌患者，第三代芳香化酶抑制剂（AI）能更好改善患者预后。因此在临床上遇到既往确诊的乳腺癌患者，并已接受他莫昔芬治疗2~3年，是否转换为AI治疗的问题就摆在医生面前。是继续他莫昔芬治疗至5年然后停止治疗，或转换为AI继续治疗3~2年，还是完成他莫昔芬5年的治疗然后再接受5年的AI类治疗？在ECCO 15-ESMO 34的卫星会上，英国伦敦帝国学院的查尔斯·库姆斯（Charles Coombes）教授对乳腺癌患者内分泌治疗选择的问题做了精彩讲解。     他莫昔芬和AI的特点     在选择治疗方案之前，必须了解他莫昔芬和AI类药物不同的作用机制和特点。     他莫昔芬的化学结构与雌激素相似，可在乳腺组织中与雌激素竞争性结合相同的受体，但并不激活受体，从而使雌激素的作用降低，抑制激素依赖癌细胞的增殖。     他莫昔芬的雌激素抑制作用在其他器官的主要表现类似于绝经期症状，包括热潮红、肌肉关节酸痛、乏力和脂肪肝等，还会导致血栓栓塞几率增加。他莫昔芬与子宫内膜细胞表面的雌激素受体结合后产生弱雌激素样作用，因此长期服用后子宫内膜癌的发病风险会增高。     AI类作用机制是通过抑制芳香化酶的活性，阻断雄激素转化为雌激素，而这正是绝经后妇女体内雌激素的主要来源。AI还可通过抑制肿瘤细胞内芳香化酶活性，降低肿瘤组织内雌激素水平。因此特别适用于绝经后激素依赖性乳腺癌的治疗。     值得注意的是他莫昔芬的雌激素抑制作用可能会导致暂时性停经，因此会对判断围绝经期患者是否停经造成困难，需要仔细分辨。     转换方案同序贯方案的区别     对具体治疗方案的选择要根据循证医学的证据，并认真判断所参照的临床试验是否符合患者情况。     目前关于AI和他莫昔芬比较的临床研究有很多，可分为直接比较AI和他莫昔芬单药治疗疗效的研究，和他莫昔芬治疗2~3年后换用AI治疗的转换方案/序贯方案研究。单药直接比较的研究（如ATAC、BIG 1-98）没有发现与他莫昔芬相比，AI能够显著降低死亡率，而转换方案研究则证实AI能够显著降低死亡率。采用转换方案的主要有IES 031研究、ARNO研究、ITA研究，采用序贯方案的主要有BIG 1-98研究、TEAM研究、ABCSG-8研究。     转换方案和序贯方案虽然都是更换药物的研究，但他们的研究设计有很大不同，主要区别在于它们的随机点的设定（图1）。转换方案试验纳入的研究对象是已接受他莫昔芬治疗2~3年的患者，而后随机分为他莫昔芬治疗组和AI治疗组，随机分组点即为转换为AI治疗的时间点，试验分析的事件从转换时开始（2~3年的他莫昔芬治疗之后），不包括之前2~3年间的事件。而序贯方案试验纳入的研究对象是未经他莫昔芬治疗的患者，随机分为他莫昔芬治疗5年组和他莫昔芬治疗2年再AI治疗3年组，随机点即为内分泌治疗开始的时间（从他莫昔芬治疗开始），试验分析的事件为从内分泌治疗开始后的所有事件。     AI类药物不适于绝经前妇女，因此对于绝经前和围绝经期患者，必须使用他莫昔芬作为内分泌治疗药物。尤其在我国，绝经前发病的乳腺癌患者占多数，初始接受他莫昔芬治疗的患者更常见，因此，转换方案对我国临床实践有特别重要的循证意义。       转换方案的循证证据——IES 0 31研究     在所有转换方案研究中，IES 031研究无论从样本量，试验设计，还是随访时间看（366个研究中心，37个国家，20个合作研究组，共纳入4724例患者，中位随访已至91个月），都是最严谨可靠的（表1）。IES 031研究的患者纳入标准为绝经期（大于等于55岁，停经2年以上或诊断时停经1年以上）、ER阳性或未知，接受他莫昔芬治疗2~3年的患者，主要终点为基于任何位置的原发乳腺癌复发、新发对侧乳腺癌或任何原因导致的死亡的无病生存率（DFS）。     91个月随访结果显示，在ITT人群中，与他莫昔芬组相比，依西美坦组DFS比例显著升高（HR：0.84，95%可信区间0.75~0.94，P=0.002），5年时两组DFS绝对差为2.8%（95%可信区间 1.1~4.4）。在随机分组后，ER状态未知患者中检测出122例ER表达阴性患者，在排除这些患者数据后分析显示，依西美坦组DFS相对风险下降18%（HR：0.82，95%可信区间 0.73~0.92，P=0.0009），5年时两组DFS绝对差为3.0%（95%可信区间 1.3~4.6）。在治疗结束后至随访91个月，依西美坦组DFS仍显著高于他莫昔芬组，说明依西美坦转换方案使患者长期获益。     在ER+/未知的患者中，总生存率（OS）相对危险下降14%（HR：0.86，95%可信区间 0.75~0.99，P=0.04），5年时两组OS绝对差为1.4%（95%可信区间 0.1~2.5），而8年时两组OS绝对差为2.4%（95%可信区间 0.1~4.8）（图2），说明在OS方面，依西美坦转换治疗使患者长期获益增加。     各个亚组的分析也均显示依西美坦治疗使患者获益，孕激素受体阳性与否不影响依西美坦疗效。其他疗效终点的分析如无乳腺癌生存期、到远处复发时间、到发生对侧乳腺癌时间，无论是ITT人群还是ER+/未知人群，依西美坦均显著优于他莫昔芬。     药物不良反应是治疗方案选择中不可缺少的因素。在IES研究中，绝大部分不良事件为轻度到中度，与药物的雌激素抑制药理作用有关。最常见的不良事件为热潮红、疲劳、头痛，在两组之间无显著差别，依西美坦组关节疼痛和骨折的发生率略高。依西美坦组严重妇科不良反应（如阴道流血、子宫扩张刮除术）发生率明显低于他莫昔芬组（7% 对10.6%，P=0.0001），子宫内膜增生，子宫息肉、纤维瘤等发生率也明显低于他莫昔芬组。使用生活质量评价TOI（Trial Outcome Index）表对前24个月的患者生存质量分析显示，两组患者生存质量均较好而且稳定，治疗药物没有对生存质量造成明显影响。     IES 031研究的结果证实，与他莫昔芬连续治疗5年相比，他莫昔芬治疗2~3年后换用依西美坦治疗可显著提高患者DFS和OS。IES 031研究更长的随访时间显示在接受转换方案治疗结束后，患者可以长期获益。在IES 031研究中，患者对依西美坦耐受良好，无意外不良事件发生，在提高生存率的同时使不良事件最小化。IES 031研究为在服他莫昔芬的患者接受转换治疗方案提供了有力的循证医学证据，已接受他莫昔芬治疗2~3年的患者应考虑更换依西美坦治疗