肾癌是常见泌尿系统肿瘤之一，容易出现远处转移，但转移性肾细胞癌（mRCC）对放化疗均不敏感。近些年随着基础研究的进展，具有抗肿瘤血管生成作用的靶向药物成为治疗mRCC的主要选择。自2005年以来，美国FDA先后批准了索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、Pazopanib、替西罗莫司和依维莫司共六种靶向药物用于mRCC的治疗，其中前四种均有抗血管生成作用，后两种属于哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂。这些靶向治疗药物目前已有部分在中国进入临床应用，并有望在未来全部用于中国mRCC患者，为各个阶段的治疗提供丰富的选择。多种靶向药物的出现，也促使我们思考和辨析mRCC靶向治疗的序贯策略，以期合理应用各种靶向药物最大程度地延长患者的生存。

   序贯靶向治疗的循证证据

   RECORD-1研究证实了多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后接受依维莫司可有显著获益，这为TKI治疗失败后序贯应用依维莫司治疗提供了可靠的循证医学证据。但除此之外，其他靶向药物之间如何进行序贯应用尚无明确证据，是临床治疗面临的新课题。

   AVOREN研究凸显贝伐单抗一线治疗价值

   AVOREN研究采用干扰素（IFN）联合或不联合贝伐单抗一线治疗mRCC，据2009年ESMO年会公布的该研究回顾性分析数据，采用贝伐单抗+IFN→TKI序贯治疗的患者中位总生存（OS）可达38.6个月，令人瞩目。入组AVOREN研究的649例患者中，贝伐单抗+IFN治疗组与安慰剂+IFN对照组分别有180例（55%）与202例（63%）在治疗失败后接受了后续治疗，大部分（分别为148例与171例）后续接受了1种或2种TKI（索拉非尼或舒尼替尼）靶向治疗，结果显示贝伐单抗+IFN治疗组与安慰剂+IFN治疗组两组人群接受后续靶向治疗后，中位OS分别为38.6个月与33.6个月。

   这项回顾性分析数据为靶向药物的序贯应用决策提供了一些启示，表明mRCC患者一线接受贝伐单抗+IFN、二线序贯应用TKI治疗，可以将中位OS延长至30个月以上，这与舒尼替尼Ⅲ期临床研究最终结果报告的中位OS（26.4个月）有了明显提高。虽然序贯靶向治疗的优势仍需大规模随机试验证实，但上述数据也再次提示靶向药物的序贯治疗可进一步延长患者的OS。

   从肿瘤血管生成机制来看，疾病较早的阶段血管内皮生长因子（VEGF）发挥主要促血管生成作用，随着疾病的进展，碱性成纤维生长因子（bFGF）、转化生长因子（TGF）、血小板源内皮细胞生长因子（PD-ECGF）等才逐渐发挥促血管生成作用。因此，从理论上看，转移性肾癌一线治疗应用抗VEGF药物、在后续治疗中应用多靶点抗血管生成药物的治疗顺序比较合理，这一策略也使得患者能接受种类尽可能多的靶向药物进行充分治疗，前述AVOEN研究结果也证实了这项序贯治疗的合理与优越性。

   将现有的几种常用靶向药物，如索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司及贝伐单抗进行不同策略的序贯治疗，考虑依维莫司用于TKI失败后的序贯治疗循证医学证据明确，因此序贯联合仅限于贝伐单抗、舒尼替尼与索拉非尼之间。序贯治疗的疗效方面，四种序贯联合的比较结果表明：一线应用贝伐单抗联合IFN治疗，并在二、三线治疗中应用多靶点TKI，最后应用mTOR抑制剂，其总无进展生存（PFS）可达26.1个月以上，在数值上优于一二线应用TKI、三线应用mTOR抑制剂的研究（PFS约为21个月，表）。AVOREN研究同样显示，采用贝伐单抗+IFN→TKI序贯治疗的患者中位OS可达38.6个月，较IFN→TKI组患者延长了5个月，凸显了贝伐单抗一线治疗的价值。
   序贯靶向治疗的安全性

   序贯治疗需要关注的另外一个问题是安全性。患者接受序贯靶向治疗的不良反应是否增加、能否耐受需要探讨。ESMO年会同期公布的多项研究表明，贝伐单抗一线治疗的mRCC患者中心血管事件发生率不超过5%，相对TKI可能有安全性优势，并且处理不良反应的医疗费用低于一线接受TKI者。对于不能耐受IFN不良反应的患者，降低与贝伐单抗联用的IFN剂量亦不会影响疗效，佐证了贝伐单抗一线治疗mRCC的安全性与灵活性，但多种靶向药物序贯应用的安全性有待大样本研究数据支持。

   综上所述，在靶向治疗选择日益增多的现状下，进行mRCC一线治疗决策时应进行整体考虑，而一线应用贝伐单抗有望使患者安全地获得更长的生存期。我们期待贝伐单抗用于中国mRCC患者的那一天的到来。