在EBC的治疗手段中，辅助化疗占有重要地位，其发展大致经历了三个阶段：20世纪70年代学界首先证实了EBC患者术后给予CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-FU）辅助化疗较仅行手术可显著降低复发风险，20世纪80年代中期含蒽环类方案的出现使EBC的复发率进一步降低，而含紫杉类方案的问世使辅助化疗的疗效又向前迈进了一步。

紫杉类让辅助化疗疗效更上一层楼

   胡夕春教授首先回顾了含紫杉类辅助化疗的发展历程及相关的早期研究。20世纪90年代后期以来，肿瘤学界共进行了20余项随机对照研究，对含紫杉类方案与仅含蒽环类方案的疗效进行比较，其中大部分（13项）研究在无病生存（DFS）指标上得到了阳性结果。2008年劳伦蒂斯（Laurentiis）等人的荟萃分析对上述研究的结果进行了汇总，证实含紫杉类辅助方案较对照方案将复发和死亡风险均相对降低了17%，其中含紫杉醇（泰素）方案对复发和死亡风险的降幅分别达到20%（P<0.0001）和19%（P=0.005）。早期乳腺癌协作组（EBCTCG）的荟萃分析也证实，与仅含蒽环类方案相比，含紫杉类方案将EBC术后10年的死亡风险绝对值显著降低了5.1%（P<0.00001）。
 

   然而近期发表的TACT研究给予我们不同的启示，与标准的8周期FEC（5-FU+表柔比星+环磷酰胺）或E→CMF（表柔比星序贯环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-FU）方案相比，4周期FEC辅助化疗后序贯4周期多西他赛并未改善DFS或总生存（OS）。因此虽然含紫杉类方案整体上疗效优于非紫杉类方案，选用辅助方案时仍应依据循证医学证据而不是随意搭配。若常规应用AC方案（阿霉素+环磷酰胺），可在其后序贯紫杉醇或采用DC方案（多西他赛+环磷酰胺）；如常规采用FEC方案，可在其后序贯紫杉醇周疗或采用EC（表柔比星+环磷酰胺，而非FEC）序贯多西他赛。

   含不同紫杉类的序贯与联合方案

   胡夕春教授随后辨析了含紫杉类辅助化疗方案的优化思路。两种主要的紫杉类药物（紫杉醇和多西他赛）用于辅助治疗的疗效已分别在大量临床研究中得到验证，但目前对两者疗效直接进行比较的研究不多。2008年发表在《新英格兰医学杂志》上的ECOG 1199研究比较了AC方案分别序贯紫杉醇3周疗、周疗和多西他赛3周疗和周疗的疗效，发现含紫杉醇和多西他赛方案的5年DFS和OS均比较接近，其中以紫杉醇周疗方案的DFS和OS为最优。2008年Laurentiis等人荟萃分析中，含紫杉醇方案的的DFS风险比（HR）在数值上略低于含多西他赛方案（0.80对0.86）。目前仍无更确切的证据证实哪种紫杉类药物疗效更佳。

   含紫杉类方案按给药顺序又可分为联合与序贯方案，后者由于紫杉类与其他药物并非同时给药，理论上允许更高的剂量强度从而提高疗效，或是减少不良反应从而改善耐受性。

   2008年公布的数项临床研究比较了紫杉类序贯或联合方案的疗效。NSABP B30研究中，AC→D（AC序贯多西他赛）序贯方案的DFS和OS显著优于联合方案AD（阿霉素+多西他赛），较DAC（多西他赛+阿霉素+环磷酰胺）方案在DFS方面也有显著优势。BCIRG 005研究中虽然AC→D方案的DFS和OS与TAC相当，但血液学毒性显著低于后者。BIG 2-98研究的含紫杉类方案中，A→T→CMF（阿霉素依次序贯多西他赛和CMF）的DFS显著优于AT→CMF（HR=0.83，P=0.047，图），而后者的DFS并未显著优于普通的蒽环类方案AC→CMF。

   以上研究中，多西他赛序贯方案的疗效或治疗指数（疗效/毒性）优于联合方案，CALGB 9344、NSABP B-28和GEICAM 9906等研究也证实含泰素序贯方案辅助治疗乳腺癌的疗效优于常规蒽环类方案，因此可以认为含紫杉类序贯方案是较为优化的辅助化疗选择。

   剂量密集型紫杉类序贯方案的治疗优势

   胡夕春教授进一步分享了剂量密集型含紫杉类方案的研究进展。近年来肿瘤学界尝试使用更短的紫杉类给药周期（每周或每2周）进行剂量密集型化疗，在转移性乳腺癌、卵巢癌等领域均取得了一定的疗效改善。在EBC辅助治疗领域中，CALGB 9741和2006年的AGO研究证实，紫杉醇剂量密集型化疗较传统的3周方案可显著改善DFS和OS，提示剂量密集型方案可能是含紫杉类辅助化疗进一步改善疗效的出路。

   ECOG 1199研究对两种紫杉类药物不同剂量密度方案的疗效进行了比较，表明与对照组传统的AC序贯紫杉醇3周方案相比，仅有序贯紫杉醇周疗方案和序贯多西他赛3周方案显著改善了DFS，其中带来OS改善的仅有序贯紫杉醇周疗方案，而序贯多西他赛周疗方案与对照方案未显示疗效优势。安全性方面，序贯紫杉醇周疗方案的3级以上血液学不良反应发生率明显低于AC序贯多西他赛3周方案（表）。由此可以看出，AC序贯紫杉醇周疗方案不仅在疗效方面优于序贯紫杉醇3周方案，在安全性方面同样优于序贯多西他赛3周方案，在含紫杉类辅助化疗方案的优化道路上又迈出了一步。

   2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，布兹达（Buzdar）等人的一项研究在一定程度上验证了ECOG 1199研究的结论。该研究共纳入601例可手术乳腺癌患者，随机采用12周期紫杉醇周疗，或4周期多西他赛3周疗+卡培他滨，并均序贯以4周期FEC进行辅助或新辅助治疗。4年随访数据显示，两组方案的DFS和新辅助治疗的病理学完全缓解率（pCR）相当，而紫杉醇周疗序贯FEC组的骨髓抑制较轻。

   上述研究证实，紫杉醇周疗序贯方案具有更佳的治疗指数，是更为优化的辅助治疗方案。一些正在进行的最新辅助治疗研究如ECOG 5103（比较AC序贯紫杉醇联合或不联合贝伐单抗的疗效）采用紫杉醇周疗序贯方案作为标准对照和各研究组的基础方案，也反映了肿瘤学界对紫杉醇剂量密集型序贯方案的支持和肯定。

   总结

   紫杉类的问世使乳腺癌辅助化疗迈入了新纪元，多种含紫杉类方案的疗效超越了非紫杉类方案，并具有良好的耐受性。在无禁忌证的情况下，淋巴结阳性EBC患者通常可应用含紫杉类的辅助化疗方案以取得疗效的改善。目前尚无决定性证据证实哪种紫杉类药物的疗效更佳，但已有较多研究显示含紫杉类序贯方案的疗效或治疗指数优于联合方案，而剂量密集型的AC序贯泰素周疗方案具有更佳的治疗指数，是EBC辅助化疗优化程度更高的选择。