药代动力学水平的相互作用

    代谢

    联合用药 药物代谢水平的相互作用也可发生在非细胞色素P450（CYP）酶环节。例如，在日本曾有15例患单纯疱疹的癌症患者死于口服替加氟和抗病毒药索立夫定的联合应用。这些患者存在明显的5-氟尿嘧啶（5-FU）过量症状，如腹泻、黏膜炎、白细胞减少、血小板减少。对大鼠的药理学研究发现，联合应用替加氟和索立夫定大鼠的血浆、骨髓、肝脏和小肠均有较高的5-FU浓度，所有动物均在10天内死亡，而单独接受替加氟或索立夫定的大鼠在成活20天后未见明显的毒性症状。进一步研究发现，索立夫定在肠道转化为（E）-5-（2-bromovinyl）尿嘧啶，后者具有不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用，而此酶为氟尿嘧啶类代谢的关键酶。

    序贯给药 药代动力学水平的相互作用还可发生在序贯给药时。例如，在动物实验中，顺铂在紫杉醇前应用具有协同的抗肿瘤作用，但也明显增加并发症和死亡率，而紫杉醇在顺铂前应用可提高治疗指数，间隔48小时应用时指数最高。在顺铂于紫杉醇前应用的Ⅰ期临床试验中，由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，导致紫杉醇的清除减少25%，故出现更明显的骨髓抑制。再如，在对晚期乳腺癌患者的研究中，多柔比星与紫杉醇序贯给药的顺序也对药物代谢有所影响，在先用紫杉醇时，多柔比星的血药峰浓度提高，并伴有明显的血液学、黏膜等毒性反应，研究者因此建议两者序贯给药时应先予以多柔比星。

    抗肿瘤药物与非抗肿瘤药物合用 抗肿瘤药物也可能引起治疗其他疾病的药物代谢、吸收发生改变而须要在临床上引起关注，比较突出的是口服香豆素类药物和抗癫痫药物。

    文献报道1例59岁男性应用卡培他滨联合伊立替康化疗同时口服华法林，华法林的周剂量须减量85%以上才能维持原稳定的国际标准化比率（INR）。卡培他滨对华法林影响的机制尚不明确，可能与卡培他滨下调CYP2C9酶的功能有关。另有文献报道了5例患者在服用华法林期间应用5-FU化疗，患者出血风险有所增加，华法林平均须减量44%。此外，亦有文献报道卡铂、VP-16、异环磷酰胺、紫杉醇、吉西他滨、吉非替尼和曲妥珠单抗在并用华法林时可延长患者INR，增加出血风险。因此，香豆素类抗凝药物与这些药物联用时应密切监测患者INR，及时调整华法林的剂量。

    文献报道两例卡培他滨合用苯妥英的患者，在治疗6~8周后出现苯妥英中毒的中枢神经系统症状，其机制可能也与卡培他滨下调CYP2C9酶的功能有关。另1例合用氟尿嘧啶和苯妥英的患者也出现了腱反射亢进、眼球震颤和肌肉震颤等苯妥英中毒症状，须调整苯妥英的剂量。尼夫（Neef）等报告了1例年轻女性服用抗癫痫药物同时进行顺铂和多柔比星化疗后癫痫大发作。药物浓度监测发现，化疗开始两天后卡马西平和丙戊酸钠的血浆浓度下降，停用顺铂2~3天后恢复，苯妥英虽是静脉给药，浓度也下降至37%。顺铂和卡莫司汀、长春新碱和博来霉素、达卡巴嗪和他莫昔芬联合化疗时，在合并应用苯妥英的患者中，也有苯妥英血药浓度降低的相关病例报告。

    清除

    大多数抗肿瘤药物是通过代谢清除，而甲氨蝶呤（MTX）和铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌。

    文献报道，某些青霉素类药物，如阿莫西林、美洛西林、哌拉西林和苯唑西林可抑制肾小管分泌MTX，减少后者的清除。有文献报道了1例18岁的骨肉瘤患者应用第二个周期单药MTX 15 g化疗时，同时应用苯唑西林1 g Q8h，患者MTX血药峰浓度明显提高和延后，出现急性肾功能衰减、严重黏膜炎等不良反应，经血液透析等积极救治后最终死亡。另有两例大剂量MTX化疗的骨肉瘤患者，因化疗前10天内应用万古霉素而出现MTX清除明显减慢，肾血流图提示肾功能受损。

    药效学水平的相互作用

    药效学水平的相互作用往往是因为两类药物的作用机制相似，或一个药物引起电解质改变而影响了另一个药物，从而以协同、相加或者拮抗的方式在药效学上产生相互作用（毒性或抗肿瘤作用）。

    抗肿瘤作用方面

     在结肠癌患者中，5-FU联合亚叶酸钙比单独使用5-FU具有更高的治疗反应率。

     在非小细胞肺癌细胞系中观察到顺铂和吉西他滨的协同抗肿瘤作用，而在四株间变甲状腺癌细胞系中，吉西他滨在顺铂前应用时两者呈协同作用，而顺铂在吉西他滨前应用时两者呈拮抗作用。

    毒性方面

     当顺铂或多西他赛累积剂量超过200 mg/m2时，在55例两药合用的患者中有75%出现神经毒性，较单独应用的发生率和程度均有所增加。

     对于多柔比星治疗后没有心脏症状的患者，在应用顺铂后可诱发反复的可逆性心前区疼痛、胸闷和心电图缺血表现。

     在一项Ⅰ期研究中，5例患者在接受卡铂200~300 mg/m2后出现严重的听力丧失，这些患者近期均有氨基糖苷类抗生素的使用史，因而考虑两种药物存在相互作用。

     异环磷酰胺联合顺铂时可加重顺铂诱发的听力损害。

     粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）与长春新碱联用时可导致严重的周围神经病变，应用G-CSF或GM-CSF还可能影响氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（F18-FDG PET）的检查结果，建议两者的应用间隔5天以上。

    结语

    肿瘤治疗中药物的相互作用机制尚未充分阐明，药物应用数量的增加和新的联合用药方式使药物间的相互作用变得更为复杂。一个化疗方案中往往不仅包含化疗药物，还有其他的辅助用药，之间可能存在药学、药代动力学、药效学多种形式的药物相互作用。

    另外，非处方药物与化疗联合应用的危险性也不容忽视，认识不足常可能导致医患面临突然的、难以预料的严重毒副作用。例如，大剂量维生素C可酸化尿液，与大剂量MTX联合应用时，由于MTX的代谢产物7-羟基MTX为非水溶性，在低pH条件下沉淀在肾小管，因而可能导致急性肾功能不全。再如，MTX和非类固醇类抗炎药（NSAID）合用时副作用明显增加，确切机制尚不清楚，可能与在肾小管中竞争性分泌排泄、改变MTX代谢、竞争蛋白结合有关，故建议在应用大剂量MTX 10天内不应用NSAID。

    为了获得最大的治疗效果，需要收集更多的关于药物间相互作用的理论和临床资料，合理利用药物之间的协同作用，避免拮抗作用。新的研究技术在此方面已经发挥了巨大作用，如表达人类药物代谢酶的转基因小鼠作为研究药物间相互作用的模型，计算机辅助分析进行定量和定性预计药物间的相互作用等。临床上必须定期与患者核对用药情况，尤其要重视抗肿瘤治疗以外的其他药物的应用情况，对服用华法林、利福平、抗癫痫药物、抗抑郁药物、降压药等药物的患者需特别注意药物间的相互作用。