2009年CSCO“抗ErbB家族靶向治疗策略

   表皮生长因子受体（ErbB）家族在多种实体瘤的发生与发展过程中发挥重要作用，是肿瘤治疗的重要靶点。其中，ErbB2（又称HER2）过度表达与乳腺癌的不良预后密切相关。抗ErbB2靶向治疗已成为乳腺癌治疗的重要组成部分。

   如何更全面地阻断ErbB2受体，如何在保证疗效的同时，降低不良反应并提高给药方便性，如何在治疗原发灶的同时兼顾脑转移灶，这些问题一直是广大肿瘤临床工作者共同关注的热点。本届中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）年会的“抗ErbB家族靶向治疗策略探索专题论坛”由沈镇宙、江泽飞教授担任会议主席，来自内地及港台的多位专家对ErbB2阳性乳腺癌靶向治疗的新策略进行了深入探讨。现撷取精要内容与读者分享。

   拉帕替尼：“胞内双靶点”克服传统治疗耐药

   香港大学临床肿瘤学院蔡清 教授指出，传统抗ErbB2治疗是通过单克隆抗体与ErbB2受体胞外结合域进行特异结合，抑制ErbB2同源二聚化，达到阻断下游信号传导的目的。但这种方法对于缺乏细胞外配体结合域的受体（P95ErbB2）以及ErbB2异源二聚体（ErbB2/ErbB3、ErB1/ErbB 2、ErB1/ ErbB3）无效。

    新型小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼能进入肿瘤细胞内，直接与ErbB2和ErbB1受体的胞内酪氨酸激酶位点结合，阻断受体磷酸化，抑制下游信号传导。由于拉帕替尼具有“胞内双靶点”的特殊作用机制，对于P95ErbB2表达的肿瘤同样能够发挥抗瘤活性，而且在阻断ErbB2同源二聚化的同时还能阻断多种异源二聚体。由此可见，全新的作用机制决定了拉帕替尼能更为全面地阻断ErbB2受体信号传导通路。

    复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授指出，传统乳腺癌抗ErbB2治疗策略的原发性及获得性耐药较为常见。临床前和临床研究均已证实，P95ErbB2的表达、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）突变/磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）缺失是影响曲妥珠单抗疗效的重要原因。对于存在P95ErbB2表达、PI3K突变/PTEN缺失的患者，曲妥珠单抗的疗效明显下降，而由于具有胞内阻断和双靶点等全新的作用机制，拉帕替尼能有效治疗存在P95ErbB2表达、PI3K突变/PTEN缺失的患者。

    图1 与卡培他滨相比，拉帕替尼联合卡培他滨能显著延长TTP

    图2 排除交叉用药，拉帕替尼联合卡培他滨显示出显著的OS优势

    拉帕替尼：至疾病进展时间进一步延长

    中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授介绍，一项纳入399例曲妥珠单抗治疗失败的ErbB2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的Ⅲ期临床研究EGF100151显示，拉帕替尼与卡培他滨联用较卡培他滨单药显著延长患者至疾病进展时间（TTP，27.1周对18.6周，P=0.00013），降低了疾病复发风险（HR=0.57）（图1）。最新的生存期分析显示，在排除交叉用药因素后，与单用卡培他滨相比，拉帕替尼联合卡培他滨表现出显著的生存优势，总生存期显著延长（P=0.023）（图2）。安全性方面，绝大多数不良事件为1～3度，两组的严重不良事件发生率相似。

    拉帕替尼在MBC一线治疗中积累了大量的临床研究数据。EGF30001研究是一项拉帕替尼联合紫杉醇作为局部晚期或MBC一线治疗的Ⅲ期临床试验，纳入580例患者。研究显示，对于ErbB2阳性患者，联合治疗组的总缓解率（60%对36%，P=0.027）、TTP（8.1个月对5.8个月，P=0.011）、无进展生存期（PFS，7.9个月对5.2个月，P=0.007）均显著高于紫杉醇单药组。这一结果说明，对于ErbB2阳性MBC一线治疗，在化疗基础上联合拉帕替尼能显著提高疗效并降低疾病复发风险。

    目前，更多拉帕替尼针对乳腺癌辅助及新辅助治疗的大规模研究正在进行。其中，ALTTO研究将全面比较拉帕替尼、曲妥珠单抗以及两者联合及序贯应用在早期乳腺癌辅助治疗中的疗效及安全性。该研究计划纳入8000例患者，是迄今规模最大的乳腺癌辅助治疗临床研究。该研究结果将对ErbB2阳性乳腺癌患者的辅助治疗产生深远影响。

    拉帕替尼：显著降低ErbB2阳性乳腺癌脑转移发生率

    复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授强调，经曲妥珠单抗治疗的ErbB2阳性MBC患者中，中枢神经系统（CNS）转移的实际发生率为25%～50%，高于既往研究报道（10%～15%）及尸检报告数据（29.6%）。

    经曲妥珠单抗治疗的ErbB2阳性MBC患者发生脑转移的可能原因包括：经治患者为ErbB2阳性，疾病本身侵袭性强；接受治疗后，患者生存期延长，发生和发现CNS转移的机会增加；药物通过血脑屏障的能力有限，CNS成为了“避难所”。

    针对以上问题，临床除了加强早期诊断、积极治疗外，小分子靶向药物的应用无疑是脑转移治疗的新方向。

    现有临床研究结果已初步证实，拉帕替尼对于乳腺癌CNS转移具有潜在的预防和治疗作用。EGF100151研究中，与卡培他滨单药相比，拉帕替尼联合卡培他滨在有效延长TTP的同时，还显著降低了以脑转移为疾病进展首发部位的患者比例（2%对6%，P=0.045）。该结果提示，拉帕替尼对乳腺癌CNS转移具有潜在预防作用。

    另一项旨在评价拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移疗效的研究（EGF105084）则显示，在既往接受过脑部放疗和曲妥珠单抗治疗失败的患者中，采用拉帕替尼单药治疗后，7%患者CNS病灶体积缩小≥50%，19%患者CNS病灶体积缩小≥20%，提示拉帕替尼能有效治疗乳腺癌脑转移。

    拉帕替尼：开创激素受体阳性乳腺癌治疗新模式

    台北大学医学院卢彦伸教授介绍了EGF30008研究的最新结果。该研究是目前最大规模探讨内分泌治疗联合抗ErbB2靶向治疗在激素受体阳性MBC中疗效的临床研究。

    该研究在全球纳入1286例初治雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阳性绝经后MBC患者，随机给予来曲唑联合拉帕替尼或来曲唑联合安慰剂治疗。结果证实，对于ErbB2阳性和ER/PR阳性MBC患者，与来曲唑单药相比，拉帕替尼联合来曲唑可显著延长PFS达6.2个月（8.2个月对3.0个月，P=0.019）。回顾TAnDEM研究结果发现，与阿那曲唑单药相比，曲妥珠单抗联合阿那曲唑仅延长TTP2.4个月（4.8个月对2.4个月）。

    这提示，拉帕替尼联合内分泌治疗可能进一步扩大ErbB2和激素受体双阳性乳腺癌患者的获益，开创了双靶点口服治疗新模式。（文彤 整理）

   专家点评 复旦大学附属肿瘤医院 胡夕春 教授

    ErbB2与乳腺癌的不良预后密切相关，是乳腺癌治疗的重要靶点。曲妥珠单抗作为首个抗ErbB2靶向药物，与ErbB2胞外区域进行特异性结合，抑制ErbB2同源二聚化，从而阻断下游信号传导以达到抗肿瘤作用。

    长期以来，曲妥珠单抗一直是乳腺癌抗ErbB2治疗的标准药物。然而，目前仍有很多难题亟待解决。例如，存在原（继）发性耐药、治疗后出现疾病进展、脑转移发生率增高、心脏毒性等。

    拉帕替尼是一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，已在全球70多个国家和地区上市。由于具有独特的细胞内ErbB2/ErbB1双靶点阻断机制，拉帕替尼能够克服传统单克隆抗体耐药瓶颈，在ErbB2阳性MBC一线、二线治疗临床研究中显示能显著延长TTP和PFS，疗效令人满意。

    此外，拉帕替尼能较好地透过血脑屏障，对乳腺癌脑转移具潜在的预防和治疗作用。不仅如此，拉帕替尼的心脏低毒性及口服剂型等优点使临床抗ErbB2治疗变得更为安全与方便。

    随着针对拉帕替尼MBC一线治疗和早期乳腺癌辅助治疗方面研究的进一步开展，人们对于拉帕替尼在乳腺癌治疗中的作用与地位无疑将会有更为深入的认识与理解，乳腺癌抗ErbB治疗即将迎来一个口服治疗的新时代。