靶向治疗的出现使晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗发生了意义深远的变革，在这一背景下，含铂双药化疗的地位又发生了哪些变化？2009年10月16日，韩宝惠教授应邀在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）年会的卫星会上就晚期NSCLC的一线治疗决策作了精辟分析。本文谨摘选报告精彩部分与读者共享。

  化疗与靶向联合治疗的崛起

  NSCLC是排名首位的肿瘤死亡原因，约70%～80%的患者在确诊时已处于ⅢB～Ⅳ期，此类晚期患者的5年生存率不足5%，其治疗具有高度挑战性。

  1995年发表在《英国医学杂志》上的一篇荟萃分析首次证实，含铂化疗可较最佳支持治疗（BSC）显著改善晚期NSCLC患者的生存，从而推动NSCLC治疗进入含铂化疗时代。2007年另一项荟萃分析再次证实，含铂化疗可将晚期NSCLC患者的死亡风险显著降低22%，并将一年生存率提高8%。

  经过近十余年的发展，已有4种第三代化疗药物（紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛）用于与铂类联合进行晚期NSCLC的一线化疗。然而ECOG 1594研究表明，4种第三代含铂方案的总生存期（OS）无显著差异，1年生存率均为31%～35%左右，因此含铂化疗进入了疗效平台期。

  靶向药物的问世为晚期NSCLC的治疗带来新的曙光，应用靶向药物与化疗联合以改善晚期NSCLC的一线疗效成为近年来的研究热点。以小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂（TKI）联合一线化疗进行的TRIBUTE、INTACT1、INTACT2等研究均未较单纯化疗获得更佳的疗效，而采用单克隆抗体的联合治疗研究获得了一定的突破。在此背景下，有必要探讨不同一线化疗方案联合靶向药物的疗效与安全性，对靶向联合治疗进行优化。

  一线化疗方案与靶向联合治疗的历程与前景

  图 ECOG 4599研究中，非鳞癌患者接受紫杉醇+卡铂一线化疗联合贝伐单抗的OS较单纯化疗组有显著延长

  2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的ECOG 4599研究率先在一线靶向联合治疗领域取得突破。该研究共纳入超过700例晚期非鳞癌NSCLC患者，随机分组以紫杉醇+卡铂（PC）联合或不联合贝伐单抗进行一线治疗。结果显示，无论是缓解率、无进展生存期（PFS）或中位OS，PC方案联合贝伐单抗后均有显著提高，疾病进展和死亡风险分别显著降低34%和21%，中位OS更首次突破了12个月，接受联合治疗的患者在入组2年后仍有23%生存（图）。联合组的血液学不良反应和出血发生率有所增加，但总体可耐受。

  ECOG 4599研究首次证实一线化疗联合靶向治疗后可获得更大的生存益处，该研究结果在日本的JO19907研究中得到了验证。180例日本晚期非鳞癌NSCLC患者中，一线接受PC化疗联合贝伐单抗组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别高达56%和90%，疾病进展风险也较仅行PC化疗显著降低39%，为PC化疗联合贝伐单抗在亚裔患者中的疗效提供了直接证据。我国进行的研究亦表明，重组人血管内皮抑制素联合PC化疗亦可显著提高缓解率和临床获益率，并具有良好的安全性。

  在以上三项研究中，以紫杉醇为基础的PC一线化疗方案联合抗血管生成治疗后，晚期NSCLC的治疗疗效均有提高且可耐受，因此PC作为与抗血管生成靶向药物联合的标准方案有其优势。

  除PC方案外，吉西他滨+顺铂（GC）方案也曾在2007年公布的AVAiL研究中与贝伐单抗联合进行了治疗晚期NSCLC的探索。该研究共纳入超过1000例非鳞癌患者，随机以GC联合安慰剂或两种不同剂量的贝伐单抗进行治疗。与ECOG 4599研究不同的是，虽然GC联合贝伐单抗的PFS和ORR较化疗对照组有显著改善，但OS并无显著延长。

  ECOG 4599与AVAiL两项研究在生存获益方面得到不同结果的原因一定程度上可能由患者群体、铂类药物或评估周期方面的差异导致，另一个可能的因素在于紫杉醇与吉西他滨对循环内皮祖细胞（CEP）作用不同。已知紫杉醇作用靶点为微管系统，使细胞停滞在G2/M期，进而抑制血管内皮细胞的增殖，而吉西他滨和多种其他化疗药物无此作用。贝伐单抗通过拮抗血管内皮生长因子（VEGF）而阻滞CEP释放，从而增强对肿瘤生长的抑制。基于上述互补增强机制，以紫杉醇为基础的PC方案可能较其他化疗药物更适于与贝伐单抗联合进行一线治疗。

  FLEX研究共纳入超过1200例晚期NSCLC患者，随机以长春瑞滨+顺铂方案联合或不联合抗表皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗治疗，结果显示，联合组的OS和缓解率较化疗对照组有一定提高，但两组间PFS无显著差异。此外，由于该研究亚裔患者样本量较小、组间病理类型和后续治疗不平衡等原因，联合治疗未能在亚裔患者中显示明确的治疗优势。基于长春瑞滨的化疗方案联合靶向治疗后，3级以上粒细胞缺乏性发热发生率达22%，限制了患者对该治疗方案的耐受性。

  在目前已公布的晚期NSCLC一线靶向联合治疗中，尚未有基于多西他赛的大样本研究数据见于报道。

  EGFR-TKI是否能在一线治疗领域取代化疗？

  如前所述，EGFR-TKI联合一线化疗的研究均未获得阳性结果，肿瘤学界将目光转向在临床特征和分子标志物指导下进行的EGFR-TKI一线单药治疗。以此思路进行的IPASS研究2008年一经公布即在肺癌学界引起巨大反响。该研究纳入超过1200例不吸烟或轻度吸烟的亚裔腺癌患者，随机以PC方案或吉非替尼进行一线治疗。耐人寻味的是，在随访期最初6个月内，PC化疗组的无进展生存率高于吉非替尼组，而两组的PFS曲线在6个月后发生交叉。分子标志物分层分析显示，PC化疗在EGFR野生型和突变型患者中疗效相近，而吉非替尼仅在EGFR突变型患者中较化疗显示出延缓疾病进展的优势，而占可测患者40%的EGFR野生型群体接受吉非替尼一线治疗反而大幅度增加疾病进展风险。另一方面，PC化疗组和一线靶向治疗的OS曲线基本重合，两者的中位OS无显著差异。采用相似设计的FIRST-SIGNAL研究得出的结论与IPASS基本一致。

  由此可见，根据种族、病理类型和吸烟史等临床特征进行EGFR-TKI的一线治疗虽然总体上较EGFR-TKI具有PFS优势，但对EGFR野生型患者一线给予EGFR-TKI反而使疾病进展风险增加。IPASS 及近期FIRST-SIGNAL 研究均证实，在优势人群中一线使用EGFR-TKI或化疗得到的总体OS相当，两种一线治疗策略并没有比较出明确的优劣。

  此外，2008年发表的一项研究显示，体力状态（PS）评分为2的晚期NSCLC患者随机接受PC化疗或EGFR-TKI一线治疗，结果靶向组OS较化疗组更短（6.6个月对9.7个月，P=0.018）。该研究再次提示，对于EGFR突变状态不明的患者，选择EGFR-TKI一线治疗具有较大的盲目性。

  总结

  靶向治疗的异军突起为晚期NSCLC的治疗格局带来了重大变革，但在这一现状下化疗的地位不仅并未被靶向治疗取代，反而在个体化治疗的大潮中得到巩固，靶向联合治疗模式更为一线化疗突破疗效平台带来了新的契机。在现有第三代一线含铂方案中，紫杉醇+卡铂方案联合贝伐单抗等抗血管生成治疗是最为经典的模式之一，其疗效和安全性数据均较充分。此外，面对大多数初治患者EGFR突变状态未知的临床现实，化疗仍是一线治疗必须考虑的选项之一。